含有至少一种维生素D或一种维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的局部组合物制造技术

本发明专利技术涉及涂敷在皮肤上的药物凝胶组合物，所述组合物包含至少一种维生素Ｄ或维生素Ｄ类似物和至少一种皮质类固醇以及粘度增加性赋形剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及涂敷在皮肤上的局部组合物，它含有至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。
技术介绍
在利用皮肤涂敷治疗大量病症时，例如在治疗牛皮癣时，经常采用联合治疗，其中结合有两种或者甚至更多不同的药理活性化合物。因而，例如在牛皮癣的治疗中，已知使用联合治疗，其中牵涉一种类固醇化合物，例如皮质类固醇化合物，和一种维生素D类似物，例如卡泊三醇，其中每种活性化合物被配制在单独的制剂中，因为皮质类固醇在碱性pH值下的不稳定性和维生素D类似物在酸性pH值下的不稳定性。所以，医师不得不让患者置于这种类型的双组分制度之下，进行两种霜剂/软膏剂的先后用药，各自含有在其最大稳定性pH下配制的化合物之一。这可能引起制剂的不相容性，以致患者例如必须在早晨涂敷一种霜剂/软膏剂，在晚上涂敷另一种。毋庸赘述，患者顺应性以及正确的给药剂量是在这类情形下所面临的问题。Richards，H.L.等在J AmAcad Dermatol 1999 Oct；41(4)581-3中报道了牛皮癣患者和他们对药物治疗的顺应性。他们报道了在慢性病症、例如牛皮癣中对治疗建议的顺应性差代表保健业的重大挑战39％的参与者报告说他们没有遵从所推荐的治疗制度。不顺应组具有更高程度的自我评价的牛皮癣严重性，更年轻，发作年龄也比顺应者更年轻。不顺应组报告说牛皮癣对日常生活的影响更大。WO 00/64450描述了皮肤用药物组合物，包含维生素D类似物与皮质类固醇的组合，该组合物减轻用于治疗牛皮癣和有关皮肤疾病的双组分或多组分制度的不便。不过，这种组合物趋于是更油性的，涂敷后在皮肤上留下不被吸收的赋形剂的油腻性膜。专利技术概述因此，本专利技术的目的是提供组合物，包含活性组分的制剂形式，它表现提高了的皮肤吸收(和较少的油性外观)和容易涂敷，这两种品质都提高了患者顺应性。因此，本专利技术涉及涂敷在皮肤上的药物凝胶组合物，所述组合物包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇，所述组合物进一步包含粘度增加性赋形剂，其含量使粘度在一方面足以基本上防止皮质类固醇在组合物的涂敷和贮存期间沉降，在另一方面足以促进组合物在患病皮肤部位上的均匀分布。已经发现本专利技术的凝胶组合物特别有利于涂敷在头皮上，因为它容易涂敷，具有较少的油性外观，这使组合物更可为头皮牛皮癣患者所接受。另一方面，本专利技术涉及如上所定义的凝胶组合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗人牛皮癣和相关病症，例如头皮的皮脂性牛皮癣。专利技术的详细说明本文中，关于粘度所用的术语“足够的”被理解为表示这样一种粘度，在一方面是足够高的，以确保皮质类固醇(以分散离子的形式存在于组合物中)不从组合物中沉降出来，这种沉降当然会导致皮质类固醇在患病部位上的不均匀涂敷。另一方面，涂敷的粘度应当是足够低的，以使患者能够容易从可利用的容器(例如管子等)中取出所需剂量的组合物，并且均匀涂敷在患病部位上，以确保活性组分的均匀给药。关于本专利技术组合物涂敷在头皮上，特别重要的是确保粘度是足够高的，以基本上防止组合物从涂敷部位“渗漏”至其他部位，确切为面部。同样重要的是组合物容易涂敷在被头发覆盖的皮肤部位上，以确保活性组分的正确给药。在实践中，这意味着粘度应当优选地在约5mPa.s至约500mPa.s范围内，确切为约10mPa.s至约250mPa.s，例如约20mPa.s至约100mPa.s。粘度可以通过杯/转子法加以适当确定，该方法涉及NV1装置、Haake VT 550粘度计、700s-1和20℃。在目前可取的实施方式中，适合的组合物粘度可以这样获得，包括一种触变胶凝剂作为粘度增加性赋形剂，以便组合物在静置时是凝胶的形式。触变剂的优点是容易涂敷，在静置时、例如在涂敷后粘度增加，以便组合物通常将不会从所涂敷的患病皮肤部位渗漏至未患病部位。适合的触变胶凝剂的实例是氢化蓖麻油。在可供替代的实施方式中，粘度增加性赋形剂可以选自蜡，例如白蜂蜡(白蜡)或黄蜂蜡(黄蜡)，聚乙烯或微晶蜡，例如Esma-P。当组合物是乳剂时，它可以是油包水或水包油型乳剂，其中包含适合的乳化剂，例如可以选自聚氧乙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯硬脂醚或聚氧乙烯油醚、或聚乙二醇二多羟基硬脂酸酯。为了解决某些维生素D类似物在酸性环境中的不稳定性(它们在约8以上的pH值下具有最大稳定性)问题和皮质类固醇在碱性环境中的不稳定性(它们在约4-6的pH值下具有最大稳定性)问题，进而优选的是组合物是基本上不含水的。术语“基本上不含水”打算表示组合物的含水量低于约5％，优选低于约2％，例如低于约1.5％。所以，组合物优选地包含至少一种基本上不含水的溶剂，它的选择是根据其溶解或增溶维生素D类似物的能力。溶剂可以适当地选自下组(i)通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)化合物，其中x在2-60的范围内，R1在每个x单元中独立地是H或CH3，R2是直链或支链C1-20烷基或苯甲酰基，R3是H或苯基碳酰氧基；(ii)C4-C8二羧酸的二-(直链或支链)-C4-10烷基酯；(iii)直链或支链C12-18烷基苯甲酸酯；(iv)直链或支链C10-18链烷酸或链烯酸的直链或支链C2-4烷基酯；(v)C8-14链烷酸的丙二醇二酯；和(vi)支链C18-24伯醇。已经发现在这类含有选自上组之一的溶剂的组合物中，以及在基本上不含水的环境中，活性组分能够共存，不会降解，即使它们的pH/稳定性不同也是如此。活性化合物因pH而彼此影响的趋势被最小化或消除了。在上述通式(I)中，优选的是系数x(它指定括号内单元的数量)在4-50的范围内，更优选4-40，确切为4-30，尤其是5-25，更尤其是10-20，例如约15。进一步优选的是R1是CH3。优选的是溶剂选自通式H(OCH2C(R1)H)xOR2(II)化合物及其混合物，其中R1、x和R2是如上所定义的。作为上述(i)-(vi)型溶剂的非限制性具体实例，可以提到下列溶剂，包括商品名Arlamol E(聚氧乙烯(15)硬脂醚)；Arlamol DoA(己二酸的二异辛基酯)；Arlasolve 200(聚氧乙烯-20-异十六烷基醚)；Eutanol G(2-辛基十二烷醇)；Finsolv(异硬脂酰基苯甲酸酯)；Finsolv P(聚氧丙烯-15-硬脂醚苯甲酸酯)；直链或支链C10-C18链烷酸或链烯酸的异丙基酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯和单油酸异丙酯；Miglyol 840(辛酸与癸酸的丙二醇二酯)；DPPG(丙二醇二壬酸酯)；Procetyl AWS(CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)20OH)。本文中，术语“维生素D类似物”打算表示这样的合成化合物，它包含维生素D骨架，具有侧链修饰和/或维生素D骨架本身的修饰。该术语不打算包括天然存在的维生素D衍生物，例如代谢产物。包括在本专利技术组合物中的维生素D类似物优选地是选自下组的化合物seocalcitol、卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol、paricalcitol、falecalcitriol、1α，24S-二羟基-维生素D2、和1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
涂敷在皮肤上的药物凝胶组合物，所述组合物包含至少一种维生素Ｄ或维生素Ｄ类似物和至少一种皮质类固醇，所述组合物进一步包含粘度增加性赋形剂，其含量使粘度在一方面足以基本上防止皮质类固醇在组合物的涂敷和贮存期间沉降，在另一方面足以促进组合物的均匀分布。

【技术特征摘要】
US 2000-10-27 60/243,4711.涂敷在皮肤上的药物凝胶组合物，所述组合物包含至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇，所述组合物进一步包含粘度增加性赋形剂，其含量使粘度在一方面足以基本上防止皮质类固醇在组合物的涂敷和贮存期间沉降，在另一方面足以促进组合物的均匀分布。2.根据权利要求1的组合物，它的粘度范围从约5mPa.s至约500mPa.s，确切为约10mPa.s至约250mPa.s，例如约20mPa.s至约100mPa.s。3.根据权利要求1或2的组合物，包含一种触变胶凝剂作为粘度增加性赋形剂。4.根据权利要求3的组合物，其中该触变胶凝剂是氢化蓖麻油。5.根据权利要求1或2的组合物，包含粘度增加性赋形剂，它是一种蜡，例如白蜂蜡(白蜡)或黄蜂蜡(黄蜡)，聚乙烯或微晶蜡，例如Esma-P。6.根据权利要求1-5任意一项的组合物，它是基本上不含水的组合物。7.根据权利要求1-6任意一项的组合物，另外包含至少一种选自下组的溶剂(i)通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)化合物，其中x在2-60的范围内，R1在每个x单元中独立地是H或CH3，R2是直链或支链C1-20烷基或苯甲酰基，R3是H或苯基碳酰氧基；(ii)C4-C8二羧酸的二-(直链或支链)-C4-10烷基酯；(iii)直链或支链C12-18烷基苯甲酸酯；(iv)直链或支链C10-18链烷酸或链烯酸的直链或支链C2-4烷基酯；(v)C8-14链烷酸的丙二醇二酯；和(vi)支链C18-24伯醇。8.根据权利要求7的组合物，其中所述溶剂选自通式H(OCH2C(R1)H)xOR2(II)化合物及其混合物，其中R1、x和R2是如权利要求8所定义的。9.根据权利要求7的组合物，其中R1是CH3。10.根据权利要求8的组合物，其中所述溶剂是聚氧丙烯-15-硬脂醚。11.根据权利要求1-10任意一项的组合物，其中所述维生素D类似物选自下组seocalcitol、卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol、paricalcitol、falecalcitriol、1α，24S-二羟基-维生素D2、和1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它们的混合物。12.根据权利要求1-11任意一项的组合物，其中所述维生素D类似物选自下组卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol和1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：G霍伊，EJ狄德里克森，
申请(专利权)人：里奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]