氰基胍前药制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地代表一个键；直链、支链和／或环状烃二基，所述烃基可任选被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；亚杂芳基或非芳族杂环烃二基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和／或环状非芳族烃基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］独立地代表一个键、醚二基（Ｒ’－Ｏ－Ｒ”）、和氨二基（Ｒ’－Ｎ－Ｒ”）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ’）、亚甲基或Ｎ（Ｒ’）－ＳＯ↓［２］，其中Ｒ’和Ｒ”独立地代表含有最高达４个碳原子的直链或支链烃二基；Ｙ↓［３］代表Ｏ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｏ、Ｎ（Ｒ↓［８］），Ｒ↓［８］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［１］代表氢或任选被苯基取代的直链、支链和／或环状烷基；或芳族烃基；Ｒ↓［２］代表芳基、杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团都可任选被取代；四氢吡喃基氧基、二－（Ｃ↓［１－４］烷氧基）膦酰基氧基或Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基；Ｒ↓［３］代表氢；直链、支链和／或环状烃基，所述基团可任选被一个或多个下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和／或环状烃基、氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；（ａ）其中ｓ是１－２００的整数；Ｒ↓［６］是氢或任选被取代的非芳族烃基；Ｒ↓［７］独立地为氢或甲基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地代表氢；直链、支链和／或环状烃基，所述基团可任选被卤素、羟基、卤素、氨基、硝基或氰基取代；Ａ代表氢、任选取代的直链、支链和／或环状烃基，羟基、卤素、硝基、氰基、杂芳基、杂芳烷基或巯基；ｍ和ｒ独立地为０－４的整数；且ｎ是０或１；Ｚ↑［－］是可药用阴离子例如氯离子、溴（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吡啶基氰基胍前药，包含所述前药的药物组合物，以及所述前药在制备药物中的应用。
技术介绍
吡啶基氰基胍化合物例如吡那地尔(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)胍)最初是作为钾通道开放剂发现的，随后被开发成抗高血压药。用含有芳基的较长的侧链代替吡那地尔的侧链导致抗高血压活性失去，但是另一方面，经发现，在口服给药时，其在携带Yoshida腹水肿瘤的大鼠模型中表现出抗肿瘤活性。不同类别的具有抗增殖活性的吡啶基氰基胍化合物公开在例如EP660 823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561中。这些化合物的构效关系(SAR)公开在C.Schou等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 7(24)，1997，pp.3095-3100中，其中在体外测试了多种吡啶基氰基胍化合物对人肺和乳腺癌细胞系以及正常人成纤维细胞的抗增殖作用。还在携带人肺肿瘤异种皮移植物的小裸鼠中体内测试了这些化合物。根据SAR分析，选择了在体外具有高抗增殖活性并且在小裸鼠模型中具有有效抗肿瘤活性的一种具体化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-氰基-N″-(4-吡啶基)胍)。P-J V Hjarnaa等人，Cancer Res.59，1999，pp.5751-5757报道了在体外和体内测试中进一步测试化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)胍的结果。该化合物在体外表现出与参照细胞抑制剂柔红霉素和紫杉醇相当的效力，同时对正常人内皮细胞的抗增殖活性要低得多。在使用移植人肿瘤细胞的小裸鼠的体内测试中，该化合物表现出显著的抗肿瘤活性，并且还抗对常规抗癌药物例如紫杉醇有抗药性的肿瘤细胞。专利技术概述虽然如上所述，吡啶基氰基胍化合物是有希望的抗肿瘤剂，并具有非常令人感兴趣的活性特征，但是它们是高度亲脂性的，因此是难溶性化合物，本身通常仅是口服有效的。然而，由于疾病所致，许多癌症患者处于严重的虚弱状态，使得他们不配合口服给药。因此，本专利技术的目的是提供具有改善的溶解特性的前药形式的吡啶基氰基胍化合物，所述前药可包含在适于非胃肠道给药的药物组合物中，即其中溶解了足量的前药以在施用组合物后转化成治疗有效量的活性化合物的液体组合物。此外，已经发现，吡啶基氰基胍前药在口服给药时表现出改善的胃肠道吸收。所以，本专利技术的另一个目的是提供作为具有改善的生物利用度的前药的吡啶基氰基胍化合物的口服制剂。因此，本专利技术涉及通式I化合物 其中X1和X2独立地代表一个键；直链、支链和/或环状烃二基，所述烃基可任选被一个或多个下列基团取代羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；亚杂芳基或非芳族杂环烃二基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代直链、支链和/或环状非芳族烃基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；Y1和Y2独立地代表一个键、醚二基(R’-O-R″)、和氨二基(R’-N-R″)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-CO、CO-NH、SO2-N(R’)、亚甲基或N(R’)-SO2，其中R’和R″独立地代表含有至多4个碳原子的直链或支链烃二基；Y3代表O、O-C(O)、C(O)-O、N(R8)，R8是氢或C1-4烷基，R1代表氢或任选被苯基取代的直链、支链和/或环状烷基；或芳族烃基；R2代表芳基、杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团都可任选被取代；四氢吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基或C1-4烷氧基羰基氨基；R3代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被一个或多个下列基团取代氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代直链、支链和/或环状烃基、氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基； 其中s是1-200的整数；R6是氢或任选被取代的非芳族烃基；R7独立地为氢或甲基；R4和R5独立地代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被卤素、羟基、卤素、氨基、硝基或氰基取代；A代表氢、任选取代的直链、支链和/或环状烃基，羟基、卤素、硝基、氰基、杂芳基、杂芳烷基或巯基；m和r独立地为0-4的整数；且n是0或1；Z-是可药用阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根。此外，本专利技术还涉及式II化合物，式II化合物是式I化合物的游离碱形式，条件是R4是氢 其中A、R1、R2、R3、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、m、n和r如上所述。应当理解，本专利技术化合物包括任何其互变异构形式、旋光异构体或非对映异构体。还应当理解，本专利技术包括包含碱性或酸性基团的式I或II化合物的可药用盐。在将式I或式II化合物施用给患者时，酯基R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-被酶促水解以释放出式III活性化合物和醛R1CHO 其中A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1和Y2如上所述。专利技术详述定义在本专利技术上下文中，术语“前药”是指活性化合物的衍生物，其不是必须表现出活性化合物的生理活性，但是在施用前药后，其在体内可发生酶促裂解例如水解，以释放出活性化合物。在本专利技术的特定情况下，前药包括这样的活性化合物，其自身是高度亲脂性的，但是给其提供了具有显著亲水特征的侧链，从而赋予了前药改善的溶解性特征，使得其更适于以溶液的形式非胃肠道给药，或者口服给药以获得改善的生物利用度。更具体来说，为本专利技术化合物选择的亲水性侧链包括式R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-的酯基(其中R3、R1、Y3、m、n和r如上所述)。术语“烷基”是指通过从任一碳原子上除去一个氢原子而由直链、支链或环状烷烃衍生的单价基团。该术语包括亚类伯、仲和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、异己基、环己基、环戊基和环丙基。术语“芳基”是指芳族碳环，其中至少一个环是芳环的任选稠合的二环、三环或四环的基团，例如苯基、萘基、二氢茚基、茚基、1，4-二氢萘基、芴基或四氢萘基。术语“杂芳基”是指芳族杂环，特别是具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元环，或其中至少一个环是芳环的任选稠合的具有1-4个杂原子的二环的基团，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、色烯基或咔唑基。术语“芳烷基”是指具有烷基侧链的芳环，例如苄基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NRa2所示基团，其中每个Ra独立地代表氢或烷基。术语“烷基磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊［Ⅰ］其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地代表一个键；直链、支链和／或环状烃二基，所述烃基可任选被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或 烷基羰基氨基；亚杂芳基或非芳族杂环烃二基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和／或环状非芳族烃基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；Ｙ↓［１］和Ｙ ↓［２］独立地代表一个键、醚二基（Ｒ’－Ｏ－Ｒ”）、氨二基（Ｒ’－Ｎ－Ｒ”）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ’）、亚甲基或Ｎ（Ｒ’）－ＳＯ↓［２］，其中Ｒ’和Ｒ”独立地代表含有至多４个碳原子的直链或支链烃二基；Ｙ↓［３］代表Ｏ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｏ、Ｎ（Ｒ↓［８］），Ｒ↓［８］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［１］代表氢或任选被苯基取代的直链、支链和／或环状烷基；或芳族烃基；Ｒ↓［２］代表 芳基、杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团都可任选被取代；四氢吡喃基氧基、二－（Ｃ↓［１－４］烷氧基）膦酰基氧基或Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基；Ｒ↓［３］代表氢；直链、支链和／或环状烃基，所述基团可任选被一个或多个下列基团取代：氨基 、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和／或环状烃基、氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；＊＊＊其中ｓ是１－２００的整数；Ｒ↓［６］是氢或任选被取代的非芳族烃基；Ｒ↓［７］独立地为氢或甲基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地代表氢；直链、支链和／或环状烃基，所述基团可任选被卤素、羟基、 卤素、氨基、硝基或氰基取代；Ａ代表氢、任选取代的直链、支链和／或环状烃基，羟基、卤素、硝基、氰基、杂芳基、杂芳烷基或巯基；Ｚ↑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ET宾德鲁普，PJV耶纳，
申请(专利权)人：里奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]