本发明专利技术提供了二甲双胍在制备治疗帕金森病药物中的应用。本发明专利技术通过实验发现二甲双胍显著改善帕金森病模型小鼠的行为学障碍；减轻MPTP/p所致的小鼠中脑黑质致密部（SNc）和腹侧背盖区（VTA）多巴胺能（DA）神经元丢失，改善纹状体内多巴胺及其代谢产物的水平；抑制星形胶质细胞过度增殖活化；抑制MPP+所致多巴胺能神经元细胞株SH-SY5Y细胞存活率降低、乳酸脱氢酶（LDH）和活性氧簇（ROS）生成增加。结果表明二甲双胍具有治疗帕金森病的药理作用。本发明专利技术的作用是将二甲双胍作为活性成份用于制备治疗帕金森病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物领域，涉及二甲双胍在制备治疗帕金森病药物中的应用。
技术介绍
二甲双胍(Metformin，Met)为双胍类口服降血糖药，临床用于单纯饮食控制不满意的非胰岛素依赖型糖尿病人，尤其是肥胖患者。二甲双胍具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平，患者用药期间体重通常减轻，血浆 胆固醇、甘油三酯和前P脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代谢得到改善。近年来研究认为二甲双胍是AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的激动剂，能够增加AMPK的磷酸化水平，使之活化。AMPK在多种病理生理进程中发挥细胞能量感受器的作用，激活的AMPK可激发一系列的反应来恢复细胞内的能量平衡，如启动脂肪酸氧化和糖酵解等分解代谢途径，增加ATP的产生；同时，抑制脂肪酸和蛋白合成，减少ATP的消耗。已有研究显示，二甲双胍对包括阿尔茨海默症在内的多种神经退行性疾病具有治疗作用，然而其对帕金森病神经损伤的保护作用目前尚未见报道。SHAPE \*MERGEF0RMAT NH2N -I 二甲双胍分子结构式 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种以中脑黑质多巴胺能(DA)神经元进行性丢失为主要特征、严重危害老年人健康的神经退行性疾病。在65岁以上人群中发病率约为2%，且随着我国老龄人口基数增多，PD的发病率正逐年上升。预计未来10年，我国罹患PD人数将达到全球患者的60%。PD的临床表现主要为静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓等。近年来，PD的非运动症状也逐渐受到关注。目前ro的发病机制尚未完全阐明，老化、炎症、遗传、环境毒素等多种因素是其共同致病因素；病理机制包括神经元、神经胶质细胞功能受损、轴突传递功能障碍、谷氨酸兴奋性毒性、活性氧(ROS)水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、错误折叠蛋白质形成增加或降解不充分。目前临床治疗依然缺乏有效手段，主要延用左旋多巴(L-DOPA)替代治疗，尽管能够缓解大多患者的早期症状，却不能阻止黑质DA神经元进行性凋亡、坏死的病理进程和降低死亡率，长期应用还可产生运动障碍等严重并发症。显然，帕金森病严重危害人类健康，已给患者、家属和社会带来了极大的心理和经济负担。因此，研发理想的ro神经保护剂和治疗策略显得十分紧迫和必要。
技术实现思路
专利技术目的 本专利技术的目的是通过二甲双胍药理作用的研究，设计其在制备治疗帕金森病药物中的应用。 技术方案 二甲双胍在制备治疗帕金森病药物中的应用。本专利技术中二甲双胍可以和药学上允许的任意一种辅料制成药物组合物，也可以作为活性成份和其他与二甲双胍不发生拮抗作用的治疗帕金森病的现有药物组成复方制剂。二甲双胍可通过不同作用机制增强现有治疗药物的疗效，减轻现有药物自身的毒性及由此产生的不良反应。尤其适合与左旋多巴及COMT抑制剂联合使用。二甲双胍的用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗疾病的严重程度等有所变化，每日可一次或多次使用。 本专利技术的理论基础 迄今为止，ro进程中DA神经元进行性死亡的分子机制尚未完全清楚，各种病理损伤均可引起细胞内线粒体功能障碍和能量代谢紊乱，最终导致DA神经元变性坏死。在调节细胞能量状态的蛋白激酶级联反应中，AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是其中枢组成部分。二甲双胍近年来被公认为是AMPK有效的激动剂，激活的AMPK可激发一系列的反应来恢复细胞内的能量平衡。AMPK可启动分解代谢途径，如脂肪酸氧化和糖酵解，从而增加ATP的产生；抑制脂肪酸合成和蛋白合成，减少ATP的消耗，发挥细胞能量感受器的作用。同时，AMPK激活可启动细胞内自噬，促进损伤的细胞器和ROS的清除，抑制细胞凋亡的发生；活化的AMPK亦可抑制NF-KB信号通路，减少细胞核内多种炎症因子的转录，参与调控中枢及外周的代谢性炎症。因此，二甲双胍可能具有潜在的神经保护作用。本专利技术的优点 I、本专利技术将二甲双胍用于帕金森病整体与细胞病理模型，结果显示二甲双胍显著改善慢性MPTP/p模型小鼠行为障碍；减缓中脑多巴胺能神经元的损伤与丢失、抑制胶质细胞的增殖活化；在应用SH-SY5Y细胞的研究中发现，二甲双胍显著改善神经毒素MPP+所致的神经元活性与增殖能力的降低，抑制LDH的释放和ROS的生成。这些研究结果表明二甲双胍可用于制备治疗帕金森病药物。2、二甲双胍显著改善帕金森病模型动物的行为障碍和脑内多巴胺水平降低，抑制模型动物中脑多巴胺能神经元的丢失，减轻胶质细胞的增殖活化；改善神经毒素MPP+所致的神经元活性降低，抑制LDH的释放和ROS的产生，具有治疗帕金森病的作用。为帕金森病的临床治疗提供了更多选择，特别是由二甲双胍作为活性成份与药用载体组成的制剂，或与其它不同作用机制的药物组成复方制剂用于帕金森病中的临床治疗。本专利技术首次验证了二甲双胍对帕金森病的治疗作用，可作为国家一类新药的新用途申请，具有巨大的市场价值和社会效益。附图说明 图I. 二甲双胍对慢性MPTP/p ro模型小鼠行为学损伤的影响(n=10)，数据均以Mean土S.E.M.表不(其中 * p〈0. 05 vs saline group; # p〈0. 05 vs MPTP/p group)。图2. 二甲双胍对慢性MPTP/p PD模型小鼠纹状体多巴胺及其代谢产物含量的影响(n=8),数据均以Mean土S. E. M.表不(* p〈0. 05，** p<0. 01 vs saline group; # p〈0. 05vs MPTP/p group)，其中A为二甲双胍对Dopamine的影响；B为二甲双胍对DOPAC的影响；C为二甲双胍对HVA的影响。·图3. 二甲双胍对慢性MPTP/p PD模型小鼠中脑SNc区和VTA区TH+神经元的影响(n=4),数据均以Mean土S. E. M.表示(免疫组织化学结果)(** p<0. 01, *林p<0. 001 vssaline group; ## p<0. 01, ### p<0. OOlvs MPTP/p group),其中 A为免疫组化镜下结果;B为SNc区TH神经元计数结果；C为VTA区TH神经元计数结果。图4. 二甲双胍对慢性MPTP/p PD模型小鼠中脑SNc区和VTA区星形胶质细胞增殖活化的影响(n=4),数据均以Mean土S. E. M.表示(免疫组织化学结果)(** p<0. 01, ***p<0. 001 vs saline group; # p〈0. 05，## p<0. Olvs MPTP/p group),其中 A 为免疫组化镜下结果；B为SNc区、C为VTA区GFAP+细胞计数结果。图5. 二甲双胍对慢性MPTP/p 模型小鼠中脑促炎和抑炎因子表达的影响(n=5),数据均以 Mean土S. E. M.表不，** p<0. 01 vs saline group; # p〈0. 05，##p〈0. Olvs MPTP/p group，其中 A 为 TNF_a、B 为 IL_6、C 为 IL_10、D 为 IL-4 mRNA 水平检测结果。图6. 二甲双胍预处理本文档来自技高网...
【技术保护点】
二甲双胍在制备治疗帕金森病药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡刚，苏存锦，鲁明，丁建花，孙红彬，乔晨，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：
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