新颖的环氮杂磷杂烃制造技术

提供了新颖的根据式（Ⅰ）的环氮杂磷杂烃。这些化合物可用作金属蛋白酶抑制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类迄今未知的化合物，也就是环氮杂磷杂烃，它表现基质金属蛋白酶抑制作用，还涉及包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在药物制造中的用途。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMP)是一个含有锌的酶家族，它们能够分解很多细胞外基质中的蛋白质化合物，例如胶原、明胶、纤连蛋白、昆布氨酸和蛋白聚糖核心蛋白。根据它们的结构域结构和底物优先性，MMP被划分为至少23种。MMP可以主要分为四组胶原酶降解原纤维胶原；溶基质素降解蛋白聚糖和糖蛋白；明胶酶降解非原纤维的与已降解的胶原，即明胶；最后是与膜结合的MMP。MMP共享一种公共的多结构域结构，但是在不同的位点和不同的程度上被糖基化。所有MMP还共享一个公共的锌结合基序HisGluXaaGlyHis，差异包含控制诸如底物特异性、抑制剂结合、基质结合和细胞表面定位等因素的结构域的存在与否。对MMP的命名是简单的，它们被命名为MMP-n，其中n是从1开始的整数。MMP在正常组织的组织改变中扮演重要的生理角色，例如血管生成、伤口愈合、骨吸收、排卵和胚胎发育。在健康的组织中，MMP的活性受到基因表达、酶以潜在酶原形式的合成和MMP的内源性组织抑制剂(TIMP)的共同表达的谨慎控制。过度调节或调节不足的MMP活性在大量病理性条件中都有牵连，因而为了设计具有MMP抑制剂作用的药物已经付出了巨大努力，这些药物能够用于重新确立对MMP活性的控制。很多已知的MMP抑制剂是肽衍生物，基于天然存在的氨基酸，并且在结构上类似于天然MMP底物的裂解位点。其他已知的MMP抑制剂具有较少的肽结构，可以归为假肽类或拟肽类，例如磺酰胺。MMP抑制剂的现有技术有肽结构；直链与环状磺酰胺化合物和丁酸与戊酸衍生物。专利技术概述现已惊人地发现，新颖的通式I环氮杂磷杂烃衍生物是有力的MMP抑制剂。因此，本专利技术涉及通式I化合物 其中表示为a、b和c的键独立地代表单键或双键；m和n独立地是0、1、2或3，其条件是m和n不都是0；X是S或O；R1是 其中E在存在时代表一条键、亚甲基或亚乙基，可选地被卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基或烷基羰基取代；s和t独立地是0、1、2或3；A和A’独立地代表一条键、或者饱和或不饱和的可选被取代的环状或杂环烃二-或三-基；Y代表一条键、O、S、C(O)NR10、NR10C(O)或NR10，其中R10是氢、羟基、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；R8代表一条键、氢、链烷二基或链烯二基、一个或多个醚二基(R’-O-R”)或胺二基(R’-N-R”)，其中R’和R”独立地代表具有0至3个C的烷基或链烯基；R9代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；NR11R12、C(O)NR11R12、C(O)R11R12、CO(O)R11R12、S(O)2R11、其中每个R11和R12独立地代表氢、卤素、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；R2代表异羟肟酸、羧酸、膦酸或巯基甲基；R3和R4各自独立地代表氢、卤素、氰基、羟基、硝基、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者R3和R4与它们所依附的碳原子和连接性氮原子一起构成杂环；每个R5、R6和R7独立地代表氢、羟基、硝基、氰基、卤素、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者R4和R5、R5和R6或R6和R7与它们所依附的碳原子一起构成饱和或不饱和的可选被取代的环或杂环；及其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术涉及药物组合物，包含式I化合物以及药学上可接受的赋形剂。另一方面，本专利技术涉及治疗或预防牵涉组织破坏、炎症或增殖性障碍的疾病或病症的方法，包含对需要的患者给以有效量的式I化合物。另一方面，本专利技术涉及式I化合物在药物制造中的用途，该药物用于牵涉组织破坏、炎症或增殖性障碍的疾病或病症的治疗或预防。专利技术的详细说明本文所用的术语“卤素”打算表示周期表第七主族成员，即氟、氯、溴和碘。术语“烷烃”打算表示直链、支链或环状化合物，含有碳和氢，它们是饱和的。该术语包括伯、仲与叔烷烃小类，例如甲烷、乙烷、正丙烷、异丁烷、叔丁烷、环己烷、环戊烷。术语“烯烃”打算表示直链、支链或环状化合物，含有碳和氢，并具有至少一条双键。该术语包括伯、仲与叔烯烃，例如乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、3，3-二甲基-1-丁烯、环丙烯、环己烯。术语“烷基”打算表示一价原子团，通过从任意碳原子上除去一个氢原子而从直链、支链或环状烷烃衍生。该术语包括伯、仲与叔烷基小类，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、异己基、环庚基、环己基、环戊基和环丙基。术语“卤代烷基”打算表示部分或完全卤化的烷基原子团，例如三氟甲基。术语“羟基烷基”打算表示被一个或多个羟基取代的烷基，例如2-羟基乙基、2-羟基丙基和2，4-二羟基戊基。术语“烷氧基”打算表示式OR’原子团，其中R’是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。术语“烷氧基羰基”打算表示式-COOR’原子团，其中R’是如上所定义的烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基等。术语“饱和的环状烃”打算表示环状化合物，可选为稠合的二环，含有氢和碳，它们是饱和的，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、茚烷和十氢化萘。术语“不饱和的环状烃”打算表示环状化合物，可选为稠合的二环，含有氢和碳，其中一个或多个碳-碳键是不饱和的，例如环戊烯、环己烯、环己二烯、环庚烯、苯、萘与1，4-二氢化萘、二氢化茚和茚。术语“杂环烃”打算表示饱和或不饱和的环状化合物，含有氢、碳和一个或多个选自O、S和N的杂原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、四氢噻吩、四氯呋喃、哌啶、哌嗪、磷杂环戊烷、磷杂环己烷和磷杂环庚烷。术语“一基”、“二基”和“三基”打算表示从中分别已被除去一个、两个或三个氢的部分。术语“药学上可接受的盐”打算表示使式I化合物与适合的无机或有机酸反应所制备的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、马来酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的药学上可接受的盐可以通过与适合的碱的反应加以制备，碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺等。术语“有效量”打算表示为所治疗的患者带来治疗效果所需的量，通常取决于给药途径；患者的年龄、体重、性别、健康和条件；症状的性质和延伸；并行治疗的种类；治疗的频率；和所需的效果。术语“赋形剂”打算表示所有在药物制剂中不是活性成分的物质，例如载体、粘合剂、润滑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、乳化剂、缓冲剂、矫味剂或着色剂。很多MMP抑制剂的药效基因据文献报道包含两种决定其功能的元素1)锌结合基团，经常是异羟肟酸、反异羟肟酸、氧合含磷基团(例如次膦酸和膦酰胺，包括氨基膦酸)、羧酸或巯基甲基，它把锌结合在MMP的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物＊＊＊［Ⅰ］其中表示为ａ、ｂ和ｃ的键独立地代表单键或双键；ｍ和ｎ独立地是０、１、２或３，其条件是ｍ和ｎ不都是０；Ｘ是Ｓ或Ｏ；Ｒ↓［１］是＊＊＊其中Ｅ在存在时代表一条键、 亚甲基或亚乙基，可选地被卤素、羟基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基或烷基羰基取代；ｓ和ｔ独立地是０、１、２或３；Ａ和Ａ’独立地代表一条键、或者饱和或不饱和的可选被取代的环状或杂环烃二－或三－基；　 　Ｙ代表一条键、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］、ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）或ＮＲ↓［１０］，其中Ｒ↓［１０］是氢、羟基、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；Ｒ↓［８］代表一条 键、氢、链烷二基或链烯二基、一个或多个醚二基（Ｒ’－Ｏ－Ｒ”）或胺二基（Ｒ’－Ｎ－Ｒ”），其中Ｒ’和Ｒ”独立地代表具有０至３个Ｃ的烷基或链烯基；Ｒ↓［９］代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、氰 基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１２］、ＣＯ（Ｏ）Ｒ↓［１１］Ｒ↓［１２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１１］，其中每个Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地代表氢、卤素、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；Ｒ↓［２］代表异羟肟酸、羧酸、膦酸或巯基甲基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地代表氢、卤素、氰基、羟基、硝基、直链或 支链的饱和或不饱和链烷基或链烯基，可选地被卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们所依附的碳原子和连接性氮原子一起构成杂环；每个Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立地代表氢、羟基、硝 基、氰基、卤素、直链或支链的饱和或不饱和烃基，可选地被卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、烷基羰基或烷基氨基取代；或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］与它们所依附的碳原子一起构成饱和或不饱和的可选被取代的环或杂环；及其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T霍耶，MD索伦森，
申请(专利权)人：里奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]