用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及用于合成埃坡霉素及其衍生物的３，５－二羟基－２，２－二甲基－戊腈及其制备方法以及在制备埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5-二羟基-2,2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及在权利要求书中表征的主题，即、新的中间产物及其制备方法和应用。制备新的中间产物的方法由经济的起始物开始，以良好的产率产生高对映体纯度、高化学纯度的中间产物，而且能够进行工业规模的制备。
技术介绍
本专利技术是用于天然及合成改性的埃坡霉素或衍生物合成的构建块A。埃坡霉素是16元大环化合物，是由Myxobacterium SorangiumCellosum的培养物中分离出来的，而且是一类经过测试并发现对多种癌细胞系有效而且非常有前途的抗肿瘤药物的代表。其合成的综述性文章见J.Muler等人，J.Org.Chem.2000，65，7456-7467。 在文献中，除天然的埃坡霉素外，已公开了多种合成的埃坡霉素衍生物，它们主要是在基团M和T内发生变化。在大多数的情况下，M代表杂环基团。天然埃坡霉素以及合成的埃坡霉素衍生物的大部分合成都使用构建块片段A，其代表大环内酯中的碳原子C5-C10。在该构建块A(如下所示)中，C1是大环内酯的C5，而C6是大环内酯中的C10，等等。 在此，T代表C1-4烷基或烯基，而Sg1和Sg2代表本领域技术人员熟知的保护基，如TBDMS基团。例如在WO 00/58254中描述了构建块A的可能制备方法。在该文献中公开了β-酮基酯的合成，该酮基酯可通过多个步骤转化为构建块A。根据Noyori的方法，通过不对称氢化β-酮基酯可引入手性 在此方面中，将酯基转化为酮基只能通过多个步骤来进行。在此情况下，在保护1-羟基和3-羟基后，还原酯基(C-5原子)形成醇，然后氧化为醛，用烷基镁和烷基锂化合物进行烷基的Grignard加成，产生仲醇，接着再对该醇进行氧化。为从酯得到酮，总共需要8个步骤。酯的直接反应不是选择性的，因为中间产生的产物被进一步反应。以下路线图显示了整个合成路径 B.Paniker等人在Tetrahedron 200，56，78-59-7868中描述了产生构建块A的一个方法。其描述到，羟醛与手性成分反应产生选择性更低的反应。描述了通过N-甲基硫代乙酰基-噁唑烷酮的弯路，在多步法中通过硼烯醇化物，改进非对映体选择性地合成了手性C3原子。为实现可以使用的非对映体选择性，甲硫基取代是必须的，并在羟醛反应之后断裂硫醚。另外，现有技术(R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224)还公开了一种方法，其中使用苯基酯用于Grignard反应。在此情况下所能达到的产率是77％。在A.Fuerstner(Chem.Comm.2001，1057-1059)描述的实施例中，产率达到67％。这些现有技术中的Grignard反应产率明显低于本专利技术的产率。在J.Org.Chem.2000，65，7456-7467中，进一步描述了β-酮基酯的不对称合成，其中不对称形式的一个实施方案是以羟醛反应进行的。在该方法中，D-Ts-缬氨酸被用作催化剂，其可由昂贵的氨基酸D-缬氨酸制备。该方法产生90％的ee值。此方面的另一个方法描述在R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224中，其也是不对称的羟醛反应，产率为71％。制备双TBDMS保护的构建块A-乙基酮的另一个方法最终描述在以下文献中Nicolaou，Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是制备可以广泛使用的通式I的起始中间化合物以及通式Ia、Ib的光学纯对映体，以制备用于埃坡霉素全合成的构建块片段A 其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表本领域技术人员已知的醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。为此，通式I的化合物如下进行反应 通式I化合物及其对映体Ia、Ib形成酮AK的反应是根据本领域技术人员已知的标准方法用甲基锂或甲基格氏化合物进行的，用含水介质后处理得到酮。随后用式T-Hal(Hal＝Cl、Br、I或甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基(trifiate)等)的烷基卤化物或烯基卤化物借助于碱进行烷基化反应，产生构建块片段A。但是，化合物A也可通过以下方法直接得到通式I的酰胺直接与有机金属化合物如锂化合物Li-CH2-T反应，然后以含水形式进行后处理。原则上，上述反应可顺利地进行并以高产率制得构建块A。因此，仍需要一种工业规模的方法，其允许制备可广泛使用的用于制备埃坡霉素全合成中的构建块A的中间化合物。除在转化为构建块A的反应中的高产率外，通式I化合物可相对容易地由相对廉价的起始物制得。另外，与文献中已知的酯和酮相反，根据本专利技术的化合物在储存期间是稳定的，而且在连续的合成中可根据需要进行反应。大多数的通式I化合物是晶体，并可通过结晶进行纯制。以此方式，可得到高化学和光学产率(e.e.＞98％)。本专利技术的目的是通过制备通式I、Ia、Ib的新化合物而实现的 其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表本领域技术人员已知的醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。为制备根据本专利技术的化合物，可用总共4种方法。方法I(通过羟醛反应的总制备方法)a)如果R1和R2代表酮缩醇保护基，或者R1＝R2，则通式I的化合物可由式II的化合物2，2-二甲基-3，5-二羟基-戊腈根据本领域技术人员已知的保护基化学方法来制备 例如，它们的制备和断裂方法可参考以下文献P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及HoubenWeyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984。b)如果R1和R2不代表酮缩醇保护基，并且是相同或不同的，则通式I的化合物可直接由通式III的化合物直接制备，其中通过文献中已知的方法引入保护基R2。通式II的化合物可由通式III的化合物制备 其中R1代表如上定义的保护基，其中根据本领域技术人员已知的断裂醇保护基方法(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme VerlagStuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984)断裂保护基R1。通式III的化合物可由通式IV的化合物 通过与式V的化合物2-甲基丙腈 其中R1与以上定义相同，按照本领域技术人员已知的方式通过羟醛缩合反应来制备。然而，通式IV的化合物的制备对于本领域技术人员是已知的R1＝THP，JOC，1984，49，2301本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、４－甲氧基苄基、３，４－二甲氧基苄基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰ、ＴＢＤＰＳ、ＭＥＭ、ＭＯＭ、烯丙基 、三苯甲基，或者如果Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：＊＊＊其中Ｕ↓［１］、Ｕ↓［２］代表烷基、苯基、叔丁基，Ｕ代表Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：于尔根韦斯特曼，奥林彼得罗夫，约翰内斯普拉策克，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]