包含埃坡霉素的组合及其药学应用制造技术

本发明专利技术涉及包含埃坡霉素的组合及其药学应用，具体地讲，本发明专利技术涉及一种组合，其包含用同时、单独或相继使用的（ａ）二膦酸盐、铂化合物或血管抑制剂化合物和（ｂ）式Ｉ的埃坡霉素衍生物和任选地至少一种可药用载体，其中Ａ表示Ｏ或ＮＲＮ，其中ＲＮ是氢或低级烷基，Ｒ是氢或低级烷基，并且Ｚ是Ｏ或价键，其中活性成分（ａ）和（ｂ）在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在，其特别是用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗，其中所说的增殖性疾病尤其是实体肿瘤疾病；本发明专利技术还涉及包含该类组合的药物组合物、商业包装或产品；该类组合在制备用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的药物中的应用以及对温血动物进行治疗的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种组合，如联合制剂或药物组合物，其包含用于同时、单独或相继使用的(a) 二膦酸盐、钼化合物或血管抑制剂化合物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任选地至少一种可药用的载体， <formula>formula see original document page 5</formula> 其中A表示0或其中RN是氢或低级烷基的NRN， R是氢或低级烷基，并且Z是0或 价键，其中活性成分(a)和(b)在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。 除非特别说明，否则在本专利技术公开的内容中被称为低级的有机基团和化合物包 含不多于7个，优选不多于4个碳原子。 其中A表示0， R是氢并且Z是0的式I化合物被称为埃坡霉素A ;其中A表示0， R是甲基并且Z是0的式I化合物被称为埃坡霉素B ;其中A表示0， R是氢并且Z是价键的 式I化合物被称为埃坡霉素C ;其中A表示0， R是甲基并且Z是价键的式I化合物被称为 埃坡霉素D。 这里所用的术语联合制剂定义的尤其是一种成套的试剂盒(kit ofparts)， 其指的是如上所定义的组合伴侣(a)和(b)可独立地进行给药或通过使用具有不同数量的 组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合来进行给药，即可以同时或在不同的时间点进行给药。 试剂盒的各部分可以例如同时给药或按时间顺序交错给药，即成套的试剂盒的任何部分可 以在不同的时间点以相同或不同的时间间隔进行给药。特别优选所选择的时间间隔可以使 各部分的联合应用对所治疗疾病的效果大于仅使用该组合伴侣(a)和(b)中的任何一种所 获得的效果。在联合制剂中用于进行给药的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例可 以变化，例如，为了符合所治疗的患者亚人群的需要或单个患者的需要(这些患者由于年 龄、性别、体重等的不同而具有不同的需要)而进行变化。优选可以获得至少一种有益效 果，例如组合伴侣(a)和(b)的作用相互增强，特别是具有协同作用，例如高于相加的作用、 额外增加的有利作用、较少的副作用、在组合伴侣(a)和(b)中的一种或两种的非有效剂量 下获得联合治疗效果，并且十分优选组合伴侣(a)和(b)具有强的协同作用。 术语实体肿瘤疾病尤其指的是乳癌、卵巢癌、结肠癌和包括胃癌在内的一般胃 肠道癌症、宫颈癌、肺癌，例如小细胞肺癌和非-小细胞肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑 素瘤、头和颈部癌症、膀胱癌、肝细胞癌、前列腺癌和卡波济氏肉瘤。用包含铂化合物的组合 进行治疗的增殖性疾病优选地是卵巢癌、肺癌、头或颈部癌症、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、 乳癌、肾癌、类癌瘤、胃癌或肝细胞癌。用包含二膦酸盐的组合进行治疗的增殖性疾病优选 是乳癌、卵巢癌或肺癌。在本专利技术另一个优选的实施方案中，用包含血管抑制剂化合物、特 别是PTK787的本专利技术的组合进行治疗的增殖性疾病是卵巢癌、乳癌、肺癌、头或颈部癌症、 宫颈癌、前列腺癌或结肠癌。 这里所用的术语增殖性疾病包括如上所列的实体肿瘤疾病，而且还包括骨佩吉特氏疾病、肿瘤诱导的高血钙、骨转移和多发性骨髓瘤。 术语与失控的血管生成有关的疾病尤其涉及由眼睛新血管形成所造成的疾病，尤其是视网膜病，如糖尿病性视网膜病或与年龄有关的黄斑变性、牛皮癣、成血管细胞瘤， 如血管瘤、肾小球系膜细胞增殖性病症，如慢性或急性肾病，例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合征或移植排斥、或尤其是炎性肾病，如肾小球性肾炎，尤其是肾小 球系膜增殖性肾小球性肾炎、溶血_尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、粉瘤、 动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、纤维变性性病症(例如肝硬化)、神经变性性病 症，并且尤其是增殖性疾病，尤其是包含表达c-kit、 KDR或flt-l的肿瘤的那些增殖性疾 病。 这里所用的术语二膦酸盐非限制性地包括依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦 酸、阿仑膦酸、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸例如可以以 其市售形式给药，例如商标为DIDR0NEL 的物质。氯膦酸例如可以以其市售形式给药，例 如商标为B0NEF0S 的物质。替鲁膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为SKELID 的物质。帕米膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为AREDIA 的物质。阿仑膦酸 例如可以以其市售形式给药，例如商标为F0SAMAX 的物质。伊班膦酸例如可以以其市 售形式给药，例如商标为B0NDRANAT 的物质。利塞膦酸例如可以以其市售形式给药，例 如商标为ACT0NEL 的物质。唑来膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为Z0META 的物质。 这里所用的术语铂化合物指的是卡铂、顺铂或奥沙利铂。 这里所用的术语卡铂涉及抗肿瘤剂顺式_ 二氨络(1， 1-环丁烷二羧酸) 铂(II)，其在例如US 4， 140， 707中或由R. C. Harrison等人在Inorg. Chim. Acta坚， L15(19S0)中进行了公开。这种药物例如可以以其市售的形式给药，例如商标为 CARB0PLAT 或PARAPLATIN 的物质。 这里所用的术语奥沙利铂涉及也被称为oxalatoplati皿m的抗肿瘤剂，其在例 如US 5， 716， 988中进行了公开。这种药物例如可以以其在所引用的US专利中所描述的形 式来进行给药或可以以其市售形式来进行给药，其市售形式为例如商标为ELOXANTINETM或 I-OHPTM的物质。 这里所用的术语顺铂涉及也被称为顺式-二胺二氯合铂的抗肿瘤剂，该化合物 及其用作抗肿瘤剂的应用在例如DE 2， 318， 020中进行了公开。 这里所用的术语血管抑制剂化合物非限制性地包括可降低VEGF活性的活性成 分、金属蛋白酶抑制剂和具有血管抑制剂作用的其它化合物。 可降低VEGF活性的活性成分尤其是选自可以抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合 物、可抑制VEGF受体的化合物和与VEGF结合的化合物。可降低VEGF活性的化合物特 别是如下化合物、蛋白质和单克隆抗体中的一种在W0 98/35958(描述了式II的化合 物)、W0 00/09495、 W000/27820、W0 00/59509、 W0 98/11223、 W0 00/27819、 W0 01/55114、 W0 01/58899和EP 0 769 947中进行了一般和具体的公开的物质，由M. Prewett等人在 Cancer Research迎(1999) 5209-5218中、F. Yuan等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第 93巻，14765-14770页，1996年12月中、Z. Zhu等人在Cancer Res. 58， 1998， 3209-3214 中、和J. Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27巻，第1期，14-21页，1999中进行了描述的物质，在WO 00/37502和W0 94/10202中进行了一般和具体公开的物质；以及M. S. 0， Reilly等人，Cell 79， 1994， 315-328中描述的物质(Angiostatin )和M. S. O'Reilly等人，Cell 8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合产品，其包含用于同时、单独或相继使用的（ａ）卡铂或奥沙利铂和（ｂ）式Ⅰ的埃坡霉素衍生物，和任选地至少一种可药用的载体＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ表示Ｏ或ＮＲ↓［Ｎ］，其中Ｒ↓［Ｎ］是氢或低级烷基，Ｒ是氢或低级烷基，并且Ｚ是Ｏ或价键，其中活性成分（ａ）和（ｂ）在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。

【技术特征摘要】
US 2001-7-19 60/306,560;US 2001-7-19 60/306,571;US一种组合产品，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)卡铂或奥沙利铂和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任选地至少一种可药用的载体其中A表示O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，并且Z是O或价键，其中活性成分(a)和(b)在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。F200910168406XC00011.tif2. 如权利要求1所述的组合产品，其包含其中A表示0， R是低级烷基或氢并且Z是0 或价键的式I的埃坡霉素衍生物。3. 如权利要求1至2中任意一项所述的组合产品，其是一种联合制剂或药物组合物。4. 一种药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的如权利要求1至3中任 意一项所述的药物组合产品和至少一种可药用的载体。5. 用于延缓增殖性疾病的进程或对其进行治疗的权利要求1至3中任意一项所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈恬玲，D格里利，JD罗瑟梅尔，M瓦特曼，JM伍德，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]