本发明专利技术涉及使用取代吡啶化合物和甲基三氧化铼作为催化剂来制备埃坡霉素衍生物的新方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备式I之埃坡霉素衍生物的新型选择性环氧化法。本 专利技术的方法能够以高的化学纯度和非对映异构体纯度以及良好的产率得 到式I的目标化合物，而且能够进行大规模的生产。例如在Angew. Chem. 1996， 108, 1671-1673中，H6fle等人描述了天 然产物埃坡霉素A (R =氢)以及埃坡霉素B (R =甲基)的细胞毒性作用。埃坡霉素是一类非常有前途的抗肿瘤药物的代表，人们已针对多种癌系 测试其是有效的。例如，J. Mulzer在M謹威C7謂.2000， 205-238 中已描述了多种合成法的综述。这些药物表现出与紫杉醇或其他紫杉烷 类药物相同的生物作用机制(对于紫杉醇，参见D.G.I. Kingston, Ozem, Com,mm. 2001， 867-880)。埃坡霉素与后者的不同之处在于对多种抗性细 胞系也是有活性的(参见S丄Stachel等，Cw/r. i^arwaceW. 2001, 7, 1277-1290; K,H. Altmann， C釘.一".C/zem.編.2001， 5， 424-431)。由于与紫杉醇相比，相对于乳腺细胞系和肠细胞系，对形成p-糖蛋 白的多抗性肿瘤系具有体外选择性，并具有明显更高的活性，而且与紫
技术介绍
埃坡霉素A (R = H)，埃坡霉素B (R = CH3)4杉醇相比它们具有经改善的物理性质，如在水中的溶解度高30倍，所以 该新的结构类别对于研发用于治疗恶性肿瘤的药物而言是特别令人感兴 趣的。人们已经制得整个系列的经合成改性的埃坡霉素衍生物，包括在1 位具有芳香及杂芳香基团而不是甲基噻唑-甲基乙烯基侧链的衍生物。在1位具有稠合杂环的埃坡霉素衍生物在专利文献中已有公布，例如Schering AG的WO 00/66589以及Novartis的WO 2000/037473。因为 这些化合物是非常有效的抗肿瘤剂，所以能够经济且有效地合成该结构 类别是非常令人感兴趣的。在Schering之申请WO 00/66589中描述的化合物中，化合物(I)是特 别引人注意的<formula>formula see original document page 5</formula>由于在动物实验中突出的数据结果，人们选择该化合物用于进一步 的研发。该化合物目前正经历临床试验。其合成描述在以下文献中 Angewandte Chemie, Int. Ed. (2006), 45 (47), 7942。对于使12、 13位处的三取代双键进行环氧化的选择性方法仍有很大 的需要，这是因为首先观察到现有技术中描述的方法(如下所示)具有相 对中等的选择性(平均7-10:1 a/p环氧化物)，以及环氧化试剂对外侧 双键的额外攻击。<formula>formula see original document page 5</formula>外侧双键的环氧化导致紧接下来的反应形成非所希望的如下所述的杂质(Ilia + IIIb)。这些杂质有可能来自于式I的产物(由于过度氧化)或者甚至来自于烯n:由于所述环氧化法具有中等的选择性，反应混合物除了目标化合物I之外还包含P异构体(Ia)，由该异构体按照类似的方式也产生相应的杂质。除去所有的这些副产物是耗时的，而且需要困难的、精细的且昂贵的色谱法。人们已公开了多种用于环氧化埃坡霉素的方法。文献中描述的用于环氧化埃坡霉素衍生物的环氧化剂基本上都是如下所示者<table>table see original document page 6</column></row><table>Tetrahedron Lett. 2001， 6785JACS, 1999， 7050Angewandte Chemie， 1998,2821JOC，1999， 684100%80%98%78%2-三氟甲基-2-甲基二氧杂环Chem. Comun. 1997， 2343丙烷Chem. Eur. J., 1997,1971对该试剂的综述Acc. Chem. Rev. 2004, 37, 497-JACS， 2001,5249505Org. Lett. 2001， 3607JACS，1997， 797420%/55%76% (8:1)60% (2:1)60%56%85% (5:1)MCPBA(间氯过苯甲酸)JACS, 1997,7974Chem. Europ. J. 1997,1971Org. Biomol. Chem. 2004， 127Org. Lett. 2001,222166% (5:1)34%/38%55%65%Shi催化剂/过硫酸氢钾制剂综述synthesis, 2000, No. 14，1979-2000Acc. Chem. Res. 2004,37,488-496Angew. Chem. 2005， 117， 7636Application to ZK EPO starting fromdialkene II65% (5:1)63% (5:1)7甲基三氧化铼(methyltrioxo铼)(MTO)Angew. Chem. 2005， 117， 7636 and 9-10:1Bioorganic Med. Chem. 10 (2000),2765所有这些试剂的缺陷是除了对环氧化物上的CX/P选择性差以外，还对外侧双键形成广泛攻击(有时>> 5%)，这意味着区域选择性也是不令人满意的。其结果是在该合成的最后一步收率有非常大的损失。因为该二烯(II)本身是非常有价值的，经过许多步骤方被制得，所以在最后一步中每百分之一产物的损失都是不经济的。已转化为工厂中试级别的唯一可实用的方法是在低温下使用高稀释度的二甲基二氧杂环丙烷(在丙酮中的DMDO):+外侧双键攻击产生的杂质虽然在许多出版物中描述为相对较高的产率(见上)，但是该方法对于我们的底物而言仍是不能令人满意的。该方法所能达到的选择性为7-7.6:1 (oc/(3)，而在实验室(小批量)中分离纯化合物之后的产率为理论值的71% (色谱及结晶之后)，但在可操作级别时仅为理论值的64%。使用MTO作为环氧催化剂，以及与各种吡啶衍生物组合使用，在本领域已早为人知Chem. Eur. J. 2002， 8， No. 13, 3053Chem. Commun. 200, 1165Tetrahedron Letters 40 (1999), 3991JACS 1997, 119， 115368JACS 1997, 119, 6189Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) No, 12, 1638JOC 2000, 65,5001 and 8651J. Organometallic Chemistry 555 (1998)， 293JACS 1998， 120， 11335Monograph: "Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis", Andrei K.Yudin， Wiey-VCH Verlag GmBH &本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（Ⅰ）埃坡霉素衍生物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其特征在于，用甲基三氧化铼，在非质子溶剂中在－６０℃至－２０℃下用环氧化剂使式（Ⅱ）的二烯环氧化 ＊＊＊ （Ⅱ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J普拉策克，O彼得罗夫，S普吕斯，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[]
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