本发明专利技术涉及如本文中进一步描述的具有式（Ｘ）的氮杂环丙基埃坡霉素化合物及／或其可药用盐及／或溶剂化物。所述化合物可用于治疗癌症或用于制备用于靶向药物递送的结合物尤其是叶酸结合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氮杂环丙基-埃坡霉素类似物，含有氮杂环丙基-埃坡霉素类 似物的药物组合物，以及使用上述氮杂环丙基-埃坡霉素类似物及药物组合 物的方法。
技术介绍
埃坡霉素A与埃坡霉素B为由H6fle等人发现的自微生物纤维堆嚢菌 (Sorangium cellulosum)的发酵产物分离出的天然存在的化合物(参见例如 WO 93/10121)。 H6fle等人亦发现由纤维堆嚢菌产生的37种天然埃坡霉素 变体及相关化合物，包括埃坡霉素C、 D、 E、 F以及其它异构体及变体。 参见例如美国专利第6，624，310号。在1993年H6fle等人对埃坡霉素A与埃 坡霉素B的细胞毒性作用进行了报导，而在1995年研究人员与Merck报导 埃坡霉素B发挥类似于紫杉醇(TAXOI^)的微管稳定作用(参见D.M. Bollag， "Epothilones， a New Class of Microtubule-Stabilizing Agents with a Taxol-like Mechanism of Action", Cancer Research,第55巻(1995年6月)，第2325-2333 页)。Bristol-Myers Squibb Co.已发现天然存在的埃坡霉素的多种衍生物及类 似物。埃坡霉素类似物的实例包括称为伊沙匹隆(ixabepilone)的氮杂埃坡霉 素B类似物、埃坡霉素B的21-经取代的类似物(包括21-氨基类似物)、2,3-烯烃类似物、C-3氰基类似物、环丙基类似物及杂环类似物(包括氮杂环丙 基-埃坡霉素类似物)。参见例如美国专利第6,605,599号、第6,262,094号、 第6,399,638号、第6,498,257号、第6,380,395号及第6,800,653号，将这些 专利中的每篇都引入作为参考。其他人亦已对其它埃坡霉素衍生物及类似 物的发现进行了报导。参见例如PCT公开号WO 99/65913、 W098/25929、WO 00/99/07692、 WO 99/67252、 WO 00/00485、 WO 00/37473、 WO 01/83800、 WO 99/67253、 WO 99/07692、 WO 00/00485、 WO 00/49021、 WO 00/66589、 WO 03/045324、 WO 04/014919、 WO 04/056832、 WO 03/022844、美国专利 6,441,186、 6,284,781、 6,660,758、 6,380,394、 6,242,469、 6,531,497、 6,441,186、 6,489,314、 6,589,968、 6,930,102、美国专利申请公开号US 2004/0072870 Al、 US 2003/0023082 Al、 US 2004/0053910 Al和US 2004/0152708 Al ，在此将 所有这些专利文献完整引入作为参考。天然存在的埃坡霉素及其类似物如同其它微管稳定剂一样可用于治疗 诸如癌症那样的增殖性疾病，其典型地通过杀灭肿瘤细胞、其它病原性细 胞及外来病原体(或阻止其生长)而起作用。然而，抗癌药常常不仅攻击肿瘤 细胞，而且攻击正常组织，引起不希望有的副作用。另外，抗癌药通常有 溶解性问题，使得药物的调配及递送可能存在难题，从而导致使用诸如 CREMOPHOI^那样的增溶剂。已知 一些抗癌药及/或制剂成份的细胞毒性可 引起神经病或其它副作用诸如过敏反应。这些不利的副作用突出显示出亟 需对病原性细胞群有选择性且因此引起宿主毒性下降的抗癌治疗。然而，如WO 2004/054622 Al中所论述，多年来科学家试图在用于将 化学治疗剂递送至患者的靶向药物治疗中使用单克隆抗体(mAb),但已在特 别是可裂解部分、连接基团及释放于细胞中的药物形式方面遇到困难。据 报导用mAb进行的成功肿瘤治疗被抗体不充分渗透入肿瘤中所限制且被肿 瘤组织中相应的肿瘤相关抗原的不均匀分布所限制。参见Klar等人的WO 05/074901(转让给ScheringAG)。美国专利申请公开号2005/0002942披露了用于靶向药物递送的与维生 素受体结合的药物递送接合物。为了提供用于癌症治疗的靶向药物递送， 在本领域中需要鉴定以下抗癌药，其可用于制备如US 2005/0002942中所述 那样的接合物。
技术实现思路
本专利技术涉及具有式X的化合物或其可药用盐和/或溶剂化物<formula>formula see original document page 7</formula>K为-O-、 -S-或-NR7-;A为-(CRsR9HCH2)m-Z陽，其中Z为-(CHRK))-、 -C(=0)-、 -C(=0)-C(=0)-、 _OC(=0)-、 -N(Ru)C(=0)-、画SOr或-N(Ru)S。2-;B,为羟基或氰基以及R,为氢；或B!和R,—起形成双一建；R2、 R3和R5独立为氬、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；或 R2和R3可与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；R4为氢、烷基、烯基、取代的烷基、取代的烯基、芳基或取代的芳基；R6为氢、烷基或取代的烷基；R7、 R8、 R9、 Rn)和Ru独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代 的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基或取代的杂芳基；R。为H、烷基、取代的烷基或卣素；Ru为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和m为0至6。本专利技术还涉及使用具有式X的化合物来治疗癌症的方法，以及式X的 化合物与可药用载体一起在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。式X的化合物尤其可用于制备用于靶向药物治疗的组合物。 附图说明图1为埃坡霉素类似物化合物AA的六种叶酸基团接合物(接合物编号 为AA.I至AA.VI)的化学结构、相对亲和力及抗KB肿瘤细胞的ECso(nM)值。图2为埃坡霉素类似物化合物BB的三种叶酸基团接合物(接合物编号7为BB.I至BB.III)的化学结构、相对亲和力及抗KB肿瘤细胞的ECso(nM)值。 图3显示了用浓度(浓度为nM)(x轴)增加的化合物G(棒形)、化合物CC(三角形)、化合物AA(菱形)或伊沙匹隆(正方形)处理后存活KB克隆的分数(存活分数)(y轴)。图4显示了与未经任何处理(对照)(黑色圓形)相比用各种剂量的化合物J(灰色正方形、白色正方形、灰色菱形)或伊沙匹隆(黑色棒形)处理棵鼠中KB鼻咽表皮样癌异种移植物的体内抗肿瘤功效，以(A)肿瘤植入后若干天(x轴)时的中值胂瘤重量(mg)(y轴)或(B)肺瘤植入后若干天(x轴)时的重量减轻(;%体重变化)&轴)进行测量。图5显示了与未经任何处理(对照)(黑色圆形)相比化合物J(灰色正方形)或4尹沙匹隆(白色正方形)对抗FR(-)M109鼠科肺癌(murine lung carcinoma)的体内抗肺瘤作用，以肿瘤植入后若干天(x轴)时的中值肿瘤重量(mg)(y轴)进行测量。图6显示了未经任何处理(对照)(黑色圆形)、用单独的化合物J(灰色正 方形)处理、用叶酸类似物基团存在下的化合物J(黑色棒形)处理或用化合物 G(灰本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ｘ的化合物或其可药用盐： ＊＊＊ Ｘ 其中 Ｋ为－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↓［７］－； Ａ为－（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［９］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｚ－，其中Ｚ为－（ＣＨＲ↓［１０］）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－或－Ｎ（Ｒ↓［１１］）ＳＯ↓［２］－； Ｂ↓［１］为羟基或氰基以及Ｒ↓［１］为氢；或Ｂ↓［１］和Ｒ↓［１］一起形成双键； Ｒ↓［２］、Ｒ↓［ ３］和Ｒ↓［５］独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基； Ｒ↓［４为氢、烷基、烯基、取代的烷基、取代的烯基、芳基或取代的芳基； Ｒ↓［６］为氢、烷基或取代 的烷基； Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基或取代的杂芳基； Ｒ↓［１２］为Ｈ、烷基、 取代的烷基或卤素； Ｒ↓［１３］为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；以及 ｍ为０至６。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里D维特，克里斯托弗P利蒙，艾恩特乔R弗拉霍夫，金崇薰，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。