埃坡霉素B的晶型及在药物组合物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及埃坡霉素Ｂ的新晶型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】埃坡霉素B的晶型及在药物组合物中的用途本专利技术涉及埃坡霉素、特别是埃坡霉素B的新晶型，其在制备药物制 剂中的用途，包含这些新晶型的新的药物制剂和/或这些化合物在治疗增殖 性疾病如肺瘤中的用途，或者在制备适合于该治疗的药物制剂中的用途。
技术介绍
在治疗肿瘤的现有的细胞毒的活性成分中，Taxol⑧(紫杉醇；百时美-施贵宝公司)， 一种微管蛋白稳定剂，具有重要的作用，并且获得了显著的 商业成功。然而，Taxo^有很多缺点。特别是它在水中溶解度很差是一个 问题。因此，必须在含有Crcmophor EL (聚氧乙烯化蓖麻油；巴斯夫公 司(BASF)， Ludwigshafen，德国)的制剂中施用Taxol 。 Cremophor EL 具有严重的副作用；例如，它引起变态反应，其在至少一个病例中甚至导 致患者死亡。虽然紫杉烷类的稳定微管蛋白的抗癌剂被推荐为"可能是最近十年来加入抗癌药物库的最重要的药物"(参见Rowinsky E.K" Ann. rev. Med. 353-374 (1997))，并且TaxoP也获得了商业成功，但这些化合物仍然不能 表明在癌症化疗方面有真正重大的突破。使用Taxo^的疗法与一系列显著 的副作用相关，而且一些原发的实体瘤，即结肠和前列腺肿瘤，对这种化 合物只有轻度的响应(特别是参见Rowinsky E.K.的文献)。此外，Taxof的 效力可能受损或者甚至由于获得性抗性机制而被完全中和，尤其是那些基 于磷蛋白过表达的肿瘤，其中磷蛋白充当了活性成分的排出泵，例如由于 多药转运糖蛋白"P-糖蛋白"的过表达所导致的"多药抗药性"。埃坡霉素A和B代表了下式的新一类稳定微管蛋白的细胞毒活性成分 (参见Gerth, K.等人，,J. Antibiot. ^， 560-3 (1966)):0 OH 0其中，R表示氢(埃坡霉素A)或曱基(埃坡霉素B)。 这些化合物具有以下优于Taxol⑧的优点a) 它们具有更好的水溶性并因此更容易为制剂所接受，b) 已有报道称，在细胞培养试验中，它们对细胞增殖也有活性，所述 的细胞由于P-糖蛋白排出泵的活性而使其产生"多药抗药性"，表现出对 于用其他化疗药物包括Taxo^在内的治疗的抗性(参见Bolag, D. M.等人， "Epothilones， a new class of microtubuli-stabilizing agents with a Tax()l-likc mechanism of action", Cancer Research ^， 2325-33 (1995》,以 及c) 它们仍然可以在体外对于具有改变的P-微管蛋白的抗Taxol⑧的卵 巢癌细胞系非常有效(参见Kowalski， R. J.,等人，J. Biol. Chcm. 272(4)， 2534-2541 (1997))。埃坡霉素的药学应用，例如治疗肿瘤，能够以类似于紫杉醇所迷的方 式进行(参见例如US 5.641.803; US 5.496.804; US 5.565.478)。埃坡霉素可以按照专利申请WO 93/10121、 US 6,194,181、 WO 98/25929、 WO 98/08849、 WO 99/43653、 WO 98/22461和WO 00/31247 中所述进行制备，在各种情况下特别是按照化合物权利要求和操作实施例 的终产物所述进行制备，所述终产物的主题、药物制剂和权利要求在此通 过参考这些公开物而引入本申请。式I的埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉 素B,可以作为WO 99/39694所公开的药物组合物的一部分进行给药。专利技术详述一方面，本专利技术涉及埃坡霉素B的新晶型。 上下文所用的通用术语优选地具有下面所给出的含义 当上下文涉及到文献时，这些文献在必要时被引入本文。 前缀"低级" 一般是指包含优选最多为7个碳原子、特别是4个碳原 子并且是支链或直链的相应命名的基团。低级烷基可以是例如直链的或者 一个或多个支链的，例如曱基、乙基、丙基，如异丙基或正丙基，丁基， 如异丁基、仲丁基、叔丁基或正丁基，或者戊基，如戊基或正戊基。埃坡霉素主要是埃坡霉素A和/或B，以及其它的埃坡霉素，例如在国 际申请WO 97/1卯86和WO 98/22461中命名的埃坡霉素C和D、在W() 98/22461中命名的埃坡霉素E和F，以及其它可从相应的微生物中得到的 埃坡霉素。本专利技术的优选实施方案本专利技术涉及埃坡霉素B的新晶型，尤其是被描述为变型C (modification C)的埃坡霉素B的晶型。这些晶型可以特别是通过其X-射线图谱进行区分。优选使用衍射仪和 用Cu-Ka,射线得到的X-射线图谱来表征有机化合物的固体。X-射线衍射 图谱特别成功地用来确定物质的晶体变型。为了描述埃坡霉素B的该晶体 变型C的特征，采用保持在室温下的物质样品，在2°-35°的角度范围内(29) 进行测定。变型C的单晶结构变型C的特征在于斜方晶空间群P2^2!。其点阵参数(在100K下)为变型C的结构数据 从乙酸异丙酯中结晶。<table>table see original document page 7</column></row><table>因此，从埃坡霉素B的晶体变型C(变型C)所测定的X-射线衍射图谱 的特征(衍射线和最重要的线的强度)列于下表。<table>table see original document page 7</column></row><table>该新晶型特别稳定，因此它们适合作为活性成分用于固体形式给药， 用于以固体形式或者以制备固体或液体给药形式的中间体(具有特别好的 储存性)进行储存。本专利技术还涉及所述新晶型(在下文中称为活性成分)在制备药物制剂中 的用途，涉及包含这些新晶型的新的药物制剂和/或这些化合物在治疗增殖 性疾病如肿瘤中的用途。在下文中，凡是提及包含该活性成分的药物制剂 或组合物之处，当液体组合物不再含有晶型的时候，也应当理解为利用晶型而得到的药物制剂(例如用埃坡霉素B的晶型C获得的输注液)，即使它们不再含有各自的晶型(例如由于它们存在于液体中)。本专利技术还特别涉及埃坡霉素B的新晶型在制备药物制剂中的应用，其 特征在于将埃坡霉素B的新晶型与一种或多种载体混合。本专利技术也涉及治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，其特征在于向 需要此类治疗的温血动物施用有效治疗所述疾病的量的埃坡霉素B的新晶 型之一 ，还包括特别是使用通过新晶型之一而制备的制剂进行的治疗。为了生产所述的药物制剂，活性成分可以按例如下述的方式使用药 物制剂包含有效量的活性成分与显著量的一种或多种有机或无机、液态或 固态的可药用载体或可药用载体的混合物。本专利技术也涉及治疗增殖性疾病如肿瘤的药物组合物，其适合施用于温 血动物、尤其是人，该组合物包含适合于治疗所述疾病的量的活性成分以 及可药用的载体。本专利技术的药物组合物是用于向温血动物、特别是人类进行胃肠内给药， 特别是经鼻、直肠或口服给药，或优选胃肠外，特别是肌内或静脉给药的 那些组合物，这些组合物包括有效剂量的活性成分自身或者有效剂量的活 性成分与显本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有参照变型Ｃ的埃坡霉素Ｂ的晶型，其特征在于以下表形式再现的Ｘ－射线衍射图谱。　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E屈斯特斯，M马兹，F施托瓦塞尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]