氟伐他汀合成中间体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及氟伐他汀合成中间体及其制备方法和用途。本发明专利技术通过选择使用式Ｆ１化合物与式Ⅳ化合物反应制备得到氟伐他汀的重要的合成中间体式Ⅲ化合物，由式Ⅲ化合物经过选择性还原制备得到顺式（Ｅ）－氟伐他汀光活性异构体。本发明专利技术还涉及使用式Ⅲ化合物制备顺式（Ｅ）－氟伐他汀光活性异构体的方法和用途。本发明专利技术的方法制备得到的顺式（Ｅ）－氟伐他汀光活性异构体纯度高，产物可以不经立体异构体分离，即可用作药物活性成分。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及合成氟伐他汀(Fluvastatin)药物的中间体化合物及其制备方法和用途。本专利技术涉及选择性合成顺-(E)-7--3，5-二羟基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及药学上可接受的酯及盐的新的合成中间体和新的合成方法。特别是，本专利技术涉及选择性制备氟伐他汀钠(I-Na)的方法，该氟伐他汀钠盐用于降低总胆固醇水平以及血浆中的低密度脂蛋白水平。
技术介绍
在制备化合物I中存在一个特殊的问题是3，5-二羟基侧链的形成，反应需形成顺式立体异构体，即形成3R，5S/3S，5R-对映体，不需要的反式异构体只允许以很低的浓度存在。根据美国药典草案(药典论坛，(Pharmacopeial Previews，Pharmacopeial Forum)VOL.25，No.4，8420-8426)，药物化合物氟伐他汀钠中所含反式异构体含量不应超过0.8％。现有文献已知氟伐他汀及其钠盐的制备方法。公开出版物《四面体快报》Vol.28，No.2，155-188，K.-M.Chen等人的文献中披露，氟伐他汀甲基酯可通过混合(E)-7--5-羟基-3-氧代-6-庚酸甲酯(II-Me)与甲氧基二乙基硼烷混合，然后用硼氢化钠还原所得的产物。利用该方法反应5小时后所得产物收率达90％，并且顺/反异构体的比例为98∶2，但工艺选择性较低，需要对初级反应产物作进一步纯化。 欧洲专利EP-A-0363934披露了一种类似的方法，但稍微作了改进，其中5-羟基-3-氧代-6-庚酸酯衍生物II-R与预先制备的甲氧基二乙基硼烷以及硼氢化钠进行还原反应，在四氢呋喃/甲醇混合溶剂中进行反应。根据该文献的教导，改变加料的次序，其中增加了硼烷化合物(与K.-M.Chen，Vol.28，No.2，155-188，《四面体快报》中披露的方法比较)则会大大改进还原反应的选择性。但这一方法只有在采用叔丁酯(II-tert-Bu)时所得的选择性才可以接受。但采用叔丁基酯则存在许多严重问题，如在氟伐他汀钠皂化后特丁醇的去除问题。而采用甲基酯(II-Me)，尽管在工业生产中存在一些优势，但所得总收率仅为80％，反式异构体高达1％以上。因此，EP-A-0363934披露的反应终产物在被用作药物组合物的活性成分之前，需要进行立体异构体分离，以去除反式异构体。由于大规模工业生产中处理的量很大，立体异构体的分离也十分困难。重结晶以及色谱分离则会增加溶剂的消耗量，不仅不经济，从生态学角度讲也不合理。本专利技术人对氟伐他汀的合成工艺进行了深入研究，本专利技术人惊奇地发现，通过改进合成路线，使用下面的式(III)化合物作为合成中间体，可以高选择性制备得到顺-(E)-7--3，5-二羟基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及药学上可接受的酯及盐，所得化合物无需进行立体异构体的分离，即可用作药物组合物的活性成分。由此完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种下面通式(III)的制备氟伐他汀药物的中间体化合物 其中R是H或C1-C6的烷基，优选甲基或叔丁基；R1是氢或者羟基保护基R2，其中R2优选三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最优选的是TBS-保护基；本专利技术的另一目的是提供了一种制备式(III)化合物的方法；本专利技术的另一目的是提供了式(III)化合物用于制备顺式氟伐他汀药物的用途；本专利技术的另一目的是提供了一种制备式(III)化合物的式(IV)的中间体化合物 其中R是H或C1-C6的烷基，优选甲基或叔丁基；R1是氢或者羟基保护基R2，其中R2优选三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最优选的是TBS-保护基；R3是C1-C6的烷基，优选甲基。现有文献中已知的生产氟伐他汀采用的合成方法，所得产物则不能直接用作药物组合物的活性成分，所有这些方法都是以(E)-7--5-羟基-3-氧代-6-庚酸(II)或其酯(II-R)为起始原料。令人惊奇的是，本专利技术采用(E)-7--3-羟基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)作为制备顺式氟伐他汀的中间体时，其立体选择性则大大改进，所得产物则可直接用作药物组合物的活性成分，而无需进行顺/反异构体的分离。即使采用在工业生产中有许多优点的甲基酯(III-Me)，所得选择性仍然达到药物要求。而且，与现有文献相比，本专利技术所述的方法的收率提高，而反应时间则缩短。 本专利技术中选择性还原的起始原料3-羟基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)则可通过Wittig或Wittig的类似反应得到，通过醛与6-位有功能基团的己酸酯偶合，后者可被活化成内嗡盐或负碳离子。而通过不对称的3位被保护的1，5-戊二酸单烷基酯的链增长，例如通过使用甲基磷酸酯，可以得到适当的具有6-位磷官能团的3位被保护的3-羟基-5-氧代-己酸酯。本专利技术中，可得3-羟基-5-氧代-己酸的6-磷-内嗡盐或6-磷-负碳离子的其它基团也同样适用。由于保护的是3-羟基功能基，各个适用的保护基团均可用。根据本专利技术，硅醚，如TMS-(三甲基硅烷基-)，TBDPS-(叔丁基二苯基硅烷基-)或TBS-(叔丁基二甲基硅烷基)醚优选作3-羟基的保护基，最优选的是TBS-保护基。不对称的3位被保护的1，5-戊二酸单烷基酯，如单甲基酯，可通过3位保护的1，5-戊二酸酐与相应的烷基醇(如甲醇)进行醇解反应得到。己酸衍生物的6位功能基最好为膦盐，它可被活化成相应的嗡盐，通过Wittig反应与醛偶合。本专利技术另一优选的方面是己酸衍生物的6位功能基是磷酸酯，它可被去质子成磷酸盐负碳离子，并且可通过Homer-Wadsworth-Emmons反应与醛偶合。本专利技术另一特别优选的方面是6位功能基是磷酸二烷基酯(式(IV)化合物)，如式(IV-TBS)化合物。链加长后，游离酸功能基被保护，优选的是用酯保护。特别优选的是通过与碘甲烷在无水碳酸钾中反应。3位被保护的3-羟基-5-氧代己酸衍生物的6位磷功能基团的活化，则可采用适当的碱，如碱金属碳酸盐，碱金属氢化物或碱金属醇化物。最优选的是可采用金碱属碳酸盐，如采用无水碳酸钾。3-羟基-5-氧代-己酸衍生物(IV)与-醛(F1)的偶合以及3-羟基功能基的脱保护可通过现有文献的方法进行。在采用硅烷基保护基的情况下，最好采用加入氟化物脱保护。本专利技术特别好的一方面，脱保护是通过加入氟化氢铵来进行。上述工艺所得的(E)-7--3-羟基-5-氧代-6-庚酸烷基酯(III)的立体选择性还原是通过将III-R与烷氧基二烷基硼烷混合，形成硼烷复合物。烷氧基二烷基硼烷可以是准备好的原料，也可以用三烷基硼烷通过合适的方法制备而来。优选的是三烷基硼烷在空气催化下和一种醇反应制备得到。这个最优的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空气作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一个最优的方法是在3-羟基-5-氧代-化合物加入之前，用空气催化三乙基硼烷和甲醇的四氢呋喃溶液来制备甲氧基二乙基硼烷。在下一步中，该硼复合物可通过加入还原剂还原，特别是在这些反应中适当的溶剂是醇与醚的混合物，最好是四氢呋喃。本专利技术中，优选的是还原反应在四氢呋喃与含1-4个碳的醇(线性或带支链)的混合物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选择性制备氟伐他汀的中间体化合物式（Ⅲ）化合物：＊＊＊Ⅲ其中Ｒ是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基；Ｒ↓［１］是Ｈ或者Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［２］是羟基保护基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱国荣，龚洪泉，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]