杂环硼酸化合物制造技术

提供了具有式Ⅰ的二肽基肽酶ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）抑制化合物，其中ｎ为１－３；Ｘ为ＣＨ↓［２］、Ｓ、Ｏ、ＣＦ↓［２］或Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；Ｚ为Ｈ、卤素、羟基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－１２］）烷基、（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用Ｒ７单取代或独立地多取代；任选地，Ｘ和相邻环碳以及Ｚ一起形成稠合环丙基；任选地，在含Ｘ的环中有一个键是双键；ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉｉ］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如本文中所述。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及硼酸化合物及其作为脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶(post-proline/alanine cleaving amino-dipeptidase)的抑制剂的用途。本专利技术还涉及使用这种抑制剂以治疗DPP相关疾病的方法。因此，本专利技术在医药化学、药理学以及医学
中具有应用。
技术介绍
二肽基肽酶(DPP)是属于脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶组的丝氨酸蛋白酶族。虽然还不能全面解释DPP的生理学作用，但是它们已经被牵涉到多种疾病状态中。例如，DPP-IV仅仅催化来自具有N端基倒数第二的脯氨酸或丙氨酸的蛋白质的N-端基二肽的释放，并且DPP-IV被认为在空腹血糖受损(IFG)和糖尿病中起着重要作用。具体地，DPP-IV涉及葡萄糖代谢的控制，这是由于它的底物包括促胰岛激素、胰高血糖素类肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)，这些物质通过去除它们的两个N-端氨基酸而灭活。DPP-IV的合成抑制剂的体内给药防止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的更高血浆浓度、增加的胰岛素分泌以及由此改善的葡萄糖耐受性。因此，这种抑制剂被建议用于治疗II型糖尿病患者，II型糖尿病是一种特征在于降低的葡萄糖耐受和胰岛素耐受的疾病。因此，存在对可用于抑制DPP例如DPP-IV的化合物的需求。
技术实现思路
本专利技术提供在治疗疾病中有效的DPP抑制剂，所述疾病可通过DPP的抑制来调节或正常化。更具体而言，本专利技术涉及抑制DPP-IV的含硼酸的杂环化合物及其衍生物。具体实施例方式本专利技术提供式I的化合物 包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐，其中n为1-3；X为CH2、S、O、CF2或C(CH3)2；Z为H、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-12)烷基、(C3-12)环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代；R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、N-羟胺基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；和任选地，在含X的环中有一个键是双键；R1和R2独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流体中水解为羟基的基团；和CRiRii可以存在或不存在，并且当CRiRii存在时，Ri、Rii、R3、R4和R5选自(aa)或(bb)(aa)Ri、Rii、R3和R4是氢；和R5是氢、(C1-12)烷基或(C3-12)环烷基；(bb)Ri、Rii、R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；或作为替代地，当CRiRii不存在时，R3、R4和R5选自(cc)、(dd)或(ee)(cc)R3和R4是氢，和R5是a)氢，前提是当n为1、X是CH2和Z是H时R5不是氢；b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分；R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、卤素、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基；其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代，氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、-CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代；R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、N-羟氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10)环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代；c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代；d)茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基，或或双环碳环部分，包括(4-戊基双环辛-1-基)胺；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH2)j金刚烷基和或双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R9和R10独立地为(C1-8)烷基或苯基，其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基；e)R11(CH2)p-，其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8)环烷基、双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代；f)(R13)2CH(CH2)q-，其中R13是苯基；其中各苯基独立地任选用R12单取代或独立地双取代；q为0-3；g)下式的基团 其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的吡咯烷化合物：＊＊＊（Ⅰ）包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐，其中：ｎ为１－３；Ｘ为ＣＨ↓［２］、Ｓ、Ｏ、ＣＦ↓［２］或Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；Ｚ为Ｈ、卤素、羟基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－１２］）烷基、（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用Ｒ↑［７］单取代或独立地多取代；Ｒ↑［７］是卤素、（Ｃ↓［１－１０］）烷基、（Ｃ↓［１－１０］）烷氧基、（Ｃ↓［１－１０］）烷基氨基、（Ｃ↓［１－１０］）二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基（Ｃ↓［１－６］）烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、Ｎ－羟胺基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；任选地，Ｘ和相邻环碳以及Ｚ一起形成稠合环丙基；和任选地，在含Ｘ的环中有一个键是双键；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理ｐＨ值水溶液中或生物流体中水解为羟基的基团；和ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉｉ］可以存在或不存在，并且当ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉｉ］存在时，Ｒ↑［ｉ］、Ｒ↑［ｉｉ］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］选自（ａａ）或（ｂｂ）：（ａａ）：Ｒ↑［ｉ］、Ｒ↑［ｉｉ］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是氢；和Ｒ↑［５］是氢、（Ｃ↓［１－１２］）烷基或（Ｃ↓［３－１２］）环烷基；（ｂｂ）Ｒ↑［ｉ］、Ｒ↑［ｉｉ］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基－氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；或作为替代地，当ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫艾伦坎贝尔，大卫T温，凯文施雷德尔，胡毅，李焙，梅利莎翁，马立夫，威廉里普卡，吴敏，
申请(专利权)人：芬诺密克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[]