治疗癌症的化合物和方法技术

本发明专利技术提供了有机砷化物。许多这样的化合物对众多的实体或血液 源性人肿瘤细胞系，以及对白血病患者的有害血细胞都具有有效的体外 细胞毒性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性涉及抗癌治疗领域。更具体地说，它提供了有机砷化合物和将它们用于治疗癌症(例如白血病和实体瘤)的方法。
技术介绍
尽管白血病治疗已经取得了进展，但大多数患有白血病的成年患者仍然会死于疾病的发展。已经证明，无机化合物三氧化二砷可以治疗复发性或顽固性急性早幼粒细胞白血病(APL)，也对于它对其他类型的白血病的治疗进行了评价。但是，中国和近来在美国试验的初步数据指出，三氧化二砷在其他的血液性癌症中也具有作用。因此，近来作为抗白血病药的三氧化二砷的活性也在许多类型的白血病中进行了研究。尽管就所研究的一些白血病中应答率的结果看起来比较良好，但三氧化二砷的全身性毒性一直是个问题(Soignet等人，1999；Wiernik等人，1999；Geissler等人，1999；Rousselot等人，1999)。所制备的人用有机砷化物仅有美拉胂醇，已经评价了其抗白血病活性(WO9924029，EP1002537)。不幸的是，当以治疗锥虫病的浓度使用时，该化合物对患有白血病的患者有非常大的毒性。因此，需要鉴别出这样的砷的衍生物，其可以用于一般性治疗血液性恶性肿瘤和癌症，其具有与三氧化二砷相似或更大的活性，并且毒性较低。
技术实现思路
本专利技术提供一种具有抗癌性质的有机砷化合物。在一些实施方案中，本专利技术提供具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X是S或Se；W是O、S或(R)(R)，其中出现的每个R独立地是H或C1-2烷基；n是0或1；R1和R2分别独立地是C1-10烷基；R3是-H、C1-10烷基，或C0-6烷基-COOR6；R3’是H、氨基、氰基、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基、C1-10烷基、C1-10烯基、或C1-10炔基，优选H；R4是-OH、-H、-CH3、氨基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、或-OC(O)芳基；R5是-OH、氰基、C1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基、或甘氨酸取代基；和R6是H或C1-10烷基。本专利技术的另一个方面是提供与盐酸吡啶结合的式(II)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中晶体形式的该化合物的熔点大于125℃。在一些实施方案中，该有机砷是具有通式(III)结构的化合物 其中X是S或Se，优选是S；W是O、S或(R)(R)，其中出现的每个R独立地是H或C1-2烷基，优选是O；Z是CH或N，优选是N；R1和R2独立地是C1-10烷基，优选R1和R2独立地选自甲基、乙基、丙基、和异丙基；和R5是-OH、氰基、C1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、O-芳烷基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基、或甘氨酸取代基，优选是OH；R6是H或C1-10烷基；R7选自卤素、-OH、C0-6烷基-COOR6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、酰胺基、氰基、和硝基；m是0到4的整数，优选是0。本专利技术的其他目的、特征和优点将会通过下文的详述变得显而易见。应当理解的是，当说明本专利技术的优选实施方案时，给出的详细说明和特定实施例仅仅是用于解释说明，因为通过该详述，在本专利技术的精神和范围内的各种变更和改变将会对本领域的技术人员变得显而易见。附图说明下列的附图构成了本说明书的一部分，包括对本专利技术的某些方面的进一步解释。通过参考一个或多个附图并结合本文对特定实施方案的详细描述，将可以更好地理解本专利技术。附图1显示的是人白血病细胞系NB4与所示浓度的S-二甲胂基-硫代琥珀酸(MER1)或三氧化二砷培养3天。附图2显示的是人白血病细胞系AML2与所示浓度的MER1或三氧化二砷培养3天。通过锥虫蓝排除法评价细胞存活。附图3A显示的是当用MER1处理时，人白血病细胞系的生长百分比。附图3B显示的是当用MER1处理时，人CNS细胞系的生长百分比。附图3C显示的是当用MER1处理时，人肾癌细胞系的生长百分比。附图3D显示的是当用MER1处理时，人非小细胞肺癌细胞系的生长百分比。附图3E显示的是当用MER1处理时，人黑素瘤细胞系的生长百分比。附图3F显示的是当用MER1处理时，人前列腺癌细胞系的生长百分比。附图3G显示的是当用MER1处理时，人结肠癌细胞系的生长百分比。附图3H显示的是当用MER1处理时，人卵巢癌细胞系的生长百分比。附图3I显示的是当用MER1处理时，人乳腺癌细胞系的生长百分比。附图4显示的是，用所示浓度的S-二甲胂基-2-硫代苯甲酸(SAL1)培养3天的HL60人白血病细胞的细胞存活。附图5A显示的是当用SAL1处理时，人白血病细胞系的生长百分比。附图5B显示的是当用SAL1处理时，人CNS细胞系的生长百分比。附图5C显示的是当用SAL1处理时，人肾癌细胞系的生长百分比。附图5D显示的是当用SAL1处理时，人非小细胞肺癌细胞系的生长百分比。附图5E显示的是当用SAL1处理时，人黑素瘤细胞系的生长百分比。附图5F显示的是当用SAL1处理时，人前列腺癌细胞系的生长百分比。附图5G显示的是当用SAL1处理时，人结肠癌细胞系的生长百分比。附图5H显示的是当用SAL1处理时，人卵巢癌细胞系的生长百分比。附图5I显示的是当用SAL1处理时，人乳腺癌细胞系的生长百分比。附图6用所示浓度的S-二甲胂基-谷胱甘肽(SGLU1)或三氧化二砷培养3天的NB4细胞的细胞存活。附图7显示的是用HL60细胞和SGLU1或三氧化二砷进行5天的克隆分析。附图8A显示的是当用SGLU1处理时，人白血病细胞系的生长百分比。附图8B显示的是当用SGLU1处理时，人CNS细胞系的生长百分比。附图8C显示的是当用SGLU1处理时，人肾癌细胞系的生长百分比。附图8D显示的是当用SGLU1处理时，人非小细胞肺癌细胞系的生长百分比。附图8E显示的是当用SGLU1处理时，人黑素瘤细胞系的生长百分比。附图8F显示的是当用SGLU1处理时，人前列腺癌细胞系的生长百分比。附图8G显示的是当用SGLU1处理时，人结肠癌细胞系的生长百分比。附图8H显示的是当用SGLU1处理时，人卵巢癌细胞系的生长百分比。附图8I显示的是当用SGLU1处理时，人乳腺癌细胞系的生长百分比。附图9显示的是来自急性髓细胞样白血病(AML)患者的用所示浓度的MER1或三氧化二砷培养3天的单核细胞的细胞存活。附图10显示的是来自AML患者的用所示浓度的MER1或三氧化二砷培养4天的单核细胞的细胞存活。附图11显示的是来自AML患者的用所示浓度的MER1或三氧化二砷培养5天的单核细胞的细胞存活。附图12显示的是来自慢性髓细胞样白血病-急变期(CML-BP)患者的用所示浓度的MER1或三氧化二砷培养3天的单核细胞的细胞存活。附图13显示的是来自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)患者的用所示浓度的MER1或三氧化二砷培养4天的单核细胞的细胞存活。附图14来自正常供体的用所示浓度的MER1或三氧化二砷培养5天的单核细胞的细胞存活。附图15显示的是用正常供体细胞和MER1或三氧化二砷进行8天的克隆分析。附图16显示的是来自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的用所示浓度的SGLU1或三氧化二砷培养5天的单核细胞的细胞存活。附图17显本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·辛加罗，H·达兹卡尔，E·J·弗雷瑞克，H·坎塔尔吉安，M·索特罗勒玛，S·福斯托弗塞克，M·高，
申请(专利权)人：得克萨斯州AM大学系统，得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：