DPP-IV抑制剂的固体柠檬酸盐和酒石酸盐制造技术

本发明专利技术涉及抑制ＤＰＰ－Ⅳ的吡咯烷基氨基乙酰基吡咯烷硼酸化合物的柠檬酸盐或酒石酸盐，其在环境条件下为物理和化学上稳定的、基本上不潮解的固体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域是二肽基肽酶IV的某些选择性抑制剂的新型固体盐 形式。本专利技术涉及吡咯烷基氨基乙酰基吡咯烷硼酸化合物(一种有效 的选择性DPP-IV抑制剂)的酒石酸盐和柠檬酸盐形式。这些在至少 12个月的期间内保持化学物理稳定性的新型盐是基本上不潮解的固体 且适合配制成药物。
技术介绍
二肽基肽酶-IV (DPP-IV)是一种属于氨基二肽酶一族(其包括 DPP-VII、 DPP-VIII、 DPP-IX和成纤维细胞活化蛋白(FAP))的丝 氨酸蛋白酶。催化从蛋白质释放N末端二肽的DPP-IV被认为在葡萄 糖代谢的控制中发挥着作用。体内施用DPP-IV合成抑制剂可防止促 胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 ( GLP-1)和抑胃肽(GIP)的N末端降 解，导致胰島素分泌增加和葡萄糖耐受提高。已将取代的氨基乙酰基 吡咯烷硼酸开发为用于治疗血糖控制受损的(如糖尿病和相关病症) 的患者的抑制剂。因此，将这些抑制剂配制成便于使用的固体药物物 质是所期望的。很多药物化合物的游离碱和盐就是这样典型的药物制 剂。然而， 一些氨基乙酰基吡咯烷硼酸的游离碱形式是不稳定的固体， 易于吸收空气中潮气。此外，这些游离碱的一些盐同样是不稳定的固 体。2004年11月15日提交的名称为Heterocyclic Boronic Acid Compounds的美国申请No. 10/514,575以及2007年3月15日公开 的US 2007/0060547>^开了 一大类抑制二肽基肽酶-IV的吡咯烷硼酸化 合物。此外，2006年5月1日提交的名称为Pyrrolidine Compoundsand Methods for Selective Inhibition of Dipeptidyl Peptidase画IV的美国临时申请No. 11/381,085以及2006年11月23日公开的US 2006/0264400 〃>开了更具体种类的选择性抑制DPP-IV的吡咯烷基氨 基乙酰基吡咯烷硼酸化合物。所述专利技术的一个实施方案表明具有作为 药物的特殊前景。然而，虽然该游离碱化合物作为游离碱是生物有效 的，但其作为固体在贮存时是物理或化学不稳定的。因此，对在用于治疗其中具有选择性抑制DPP-IV的医学指征的不 良状况(malcondition )的药物制剂中使用的化合物之化学上稳定的盐 形式存在需求。本专利技术涉及DPP-IV抑制性吡咯烷氨基乙酰基-吡咯烷-2-硼酸(本 文中所定义的式(I )化合物)的物理化学上稳定的有机盐形式。式(1) 化合物的柠檬酸盐和酒石酸盐是基本上不潮解的固体，可在环境条件 下贮存至少12个月而不分解。这些化合物的固体形式适于DPP-IV抑 制剂的处理、配制、贮存和施用，所述DPP-IV抑制剂可用作用于治 疗糖尿病的口服药物。本专利技术还提供了制备所述盐形式的方法、使用 所述盐形式的方法、包含所述盐形式的药物组合物以及包含所述盐形 式的药物组合。根据本专利技术的一个实施方案提供了式(I)的吡咯烷化合物的柠檬 酸盐或酒石酸盐、其环状异构体或其任意水合物或溶剂化物其中W和RS独立地为-OH、 -0-M+,其中M+为阳离子、含有硼酸 保护基的羟基、或在生理pH下的水溶液中或在生物流体中能被水解为 羟基的基团；或者W和RS与其所连接的硼原子一起形成能被水解为硼 酸基的环状基团；不对称碳e和Cb上的波浪线独立地表示每个不对称 碳的R构型、S构型或两种构型的混合物，从而包括所有的立体异构体 和所有的立体异构体混合物；并且所述酒石酸部分是任何立体构型或其
技术实现思路
混合物。在本专利技术的一个实施方案中，所述酒石酸部分可以是L-酒石酸、 D-酒石酸、内消旋-酒石酸、或者其任意组合。在另一个实施方案中， 所述酒石酸部分是L-酒石酸。在一个实施方案中，112和113基团可以均为羟基，使得硼原子包含 在与所述吡咯烷2位相键合的硼酸基中，从而形成硼-脯氨酸部分。在 另一个实施方案中，式(I)的W和RS可以均为羟基，并且所述酒石 酸盐是L-酒石酸盐。在一个实施方案中，所要求保护的盐可以是其任意水合物或溶剂 化物。另一个实施方案涉及式(V)的环状异构体其中ca和Cb各自独立地是R构型、S构型、或两种构型的混合物， 从而包括所有的立体异构体和所有的立体异构体混合物。另一个实施方案涉及式(V)化合物的L-酒石酸盐。又一个实施 方案涉及其中^和I^均为羟基的式(V)化合物的L-酒石酸盐。本专利技术的另一个实施方案涉及式(IA)化合物的柠檬酸盐或酒石 酸盐(IA).其中立体异构纯度为至少约55%,或至少约卯％，或至少约98%。 一个实施方案提供了其中W和RS均为羟基的盐。另一个实施方案提供 了式(IA)化合物的L-酒石酸盐。另一个实施方案提供了其中W和R3 均为羟基的式(IA)化合物的L-酒石酸盐。本专利技术的另一个实施方案涉及式(IB)化合物的柠檬酸盐或酒石 酸盐(IB),其中立体异构纯度为至少约55%,或至少约90%，或至少约98%。 一个实施方案提供了其中W和W均为羟基的盐。另一个实施方案提供 了式(IB)化合物的L-酒石酸盐。另一个实施方案提供了其中W和R3 均为羟基的式(IB)化合物的L-酒石酸盐。本专利技术的另一个实施方案提供了式(1)、 (IA)、 (IB)或(V)中 任一种的柠檬酸盐和酒石酸盐的基本上不潮解的固体形式，或其环状 形式、水合物或溶剂化物。本专利技术的一个实施方案还涉及包含本专利技术的柠檬酸盐或酒石酸盐 及可药用载体的药物组合物。可将所述药物组合物配制成通过任何施 用途径进行施用，所述施用途径包括但不限于胃肠外注射、口服、口 含、直肠等。本专利技术的一个实施方案涉及治疗可通过抑制DPP-IV而被调节或正常化的不良状况(malcondition)的方法。所述方法涉及给哺乳动物 (比如人)施用有效量的本专利技术的柠檬酸盐或酒石酸盐以影响所述可 通过抑制DPP-IV而,皮调节或正常化的不良状况。本专利技术的一个实施方案涉及一种药物组合，其包含本专利技术的柠檬 酸盐或酒石酸盐与一种或多种其它药物，所述其它药物可增加胰岛素 分泌、增加胰岛素敏感性、减少从胃肠道吸收糖、增加影响血糖控制 的内源性肽或蛋白质的作用、提供影响血糖控制的内源性肽或蛋白质 的替代物或其组合。可以根据本专利技术将所述药物组合配制成药物组合 物。本专利技术还涉及制备本专利技术的柠檬酸盐或酒石酸盐的方法、制备本 专利技术的药物组合物的方法、以及本专利技术的柠檬酸盐或酒石酸盐在制备 用于治疗可通过抑制DPP-IV而被调节或标准化的不良状况之药物的 方法中的用途。附图说明图1是举例说明形成(2R)-l-(7-[(9R)-吡咯烷-9-基氨基-乙酰基卜吡 咯烷-2-硼酸的L-酒石酸盐的示意图。图2是图示说明(211)-1-{7-[(911)-吡咯烷-9-基氨基-乙酰基}-吡咯 烷-2-硼酸的L-酒石酸盐随相对湿度增加而言的吸湿性的图。图3是L-酒石酸盐的高效液相色镨(HPLC )分析的色谱图。图4是吡咯烷化合物的HPLC分析的色镨图。图5是吡咯烷化合物的L-酒石酸盐的HPLC分析的色镨图。图6是与所述吡咯烷化合物的L-酒石酸盐相对应的峰的放大图。图7是喷雾干燥产品的HPLC分析的色镨图，表明本专利技术的L-酒 石酸盐是在没有产品降解的情本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的吡咯烷化合物的柠檬酸盐或酒石酸盐、其环状异构体或其任意水合物或溶剂化物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为－ＯＨ、－Ｏ↑［－］Ｍ↑［＋］，其中Ｍ↑［＋］为阳离子、含有硼酸保护基的羟基、或在生理ｐ Ｈ下的水溶液中或在生物流体中能被水解为羟基的基团；或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与其所连接的硼原子一起形成能被水解为硼酸基团的环状基团；　不对称碳Ｃ↑［ａ］和Ｃ↑［ｂ］上的波浪线独立地表示每个不对称碳的Ｒ构型、Ｓ构型或两种构型的混合物，从 而包括所有的立体异构体和所有的立体异构体混合物；以及　所述酒石酸部分具有任何立体构型或其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-30 60/841,0971. 一种式(I)的吡咯烷化合物的柠檬酸盐或酒石酸盐、其环状异构体或其任意水合物或溶剂化物其中R2和R3独立地为-OH、-O-M+，其中M+为阳离子、含有硼酸保护基的羟基、或在生理pH下的水溶液中或在生物流体中能被水解为羟基的基团；或者R2和R3与其所连接的硼原子一起形成能被水解为硼酸基团的环状基团；不对称碳Ca和Cb上的波浪线独立地表示每个不对称碳的R构型、S构型或两种构型的混合物，从而包括所有的立体异构体和所有的立体异构体混合物；以及所述酒石酸部分具有任何立体构型或其混合物。2. 权利要求l的盐，其中I^和rS都是OH。3. 权利要求1或2的盐，其在e和Cb上具有(r)绝对构型。4. 权利要求1 3中任一项的柠檬酸盐。5. 权利要求1~3中任一项的酒石酸盐。6. 权利要求5的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐是旋光富集的立体 异构体。7. 权利要求6的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐是L-酒石酸盐。8. 权利要求5的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐包含L-酒石酸盐和 D-酒石酸盐的立体异构体富集的混合物，L-酒石酸盐和D-酒石酸盐的 外消旋混合物，L-酒石酸盐、D-酒石酸盐和内消旋酒石酸盐的混合物， 或者酒石酸盐的至少两种立体异构体的旋光混合物。9. 权利要求1或2的吡咯烷化合物的柠檬酸盐或酒石酸盐，其中所 述式(1)化合物是式(IA)化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其具有至少约55%的立体异构纯度。10. 权利要求9的盐，其中所述式(IA)化合物具有至少约卯。/。的 立体异构纯度。11. 权利要求9的盐，其中所述式(IA)化合物具有至少约98。/。的 立体异构纯度。12. 权利要求9~11中任一项的酒石酸盐。13. 权利要求9 11中任一项的L-酒石酸盐。14. 权利要求1或2的吡咯烷化合物的柠檬酸盐或酒石酸盐，其中 所述式(I)化合物是式(IB)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其具有至少约55%的立体异构纯度。15. 权利要求14的式(IB)化合物，其中所述立体异构纯度为至 少约90%。16. 权利要求14的式(IB)化合物，其中所述立体异构纯度为至 少约98%。17. 权利要求1或2的吡咯烷混合物的柠檬酸盐或酒石酸盐，其中 所述环状异构体是式(V)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中Ca和Cb各自独立地是R构型、S构型或两种构型的混合物， 从而包括所有的立体异构体或所有的立体异构体混合物。18. 权利要求1~17中任一项的盐的基本上不潮解...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴振平，大卫艾伦坎贝尔，朱利耶M彻林顿，
申请(专利权)人：芬诺密克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]