一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：步骤一：在三氯化铁催化下，将1‑(1‑卤代乙基)‑2,3‑二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑；步骤二：将步骤一得到的4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑与L‑(+)‑酒石酸在无水乙醇中进行回流反应，静置冷却，抽滤得到右美托咪定酒石酸盐；步骤三：将右美托咪定酒石酸盐在氢氧化钠水溶液中搅拌，二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。本发明专利技术提供的方法，反应时间短、收率高、条件更加温和，适合工业化推广。

Preparation process of dexmedetomidine hydrochloride for ICU sedation and analgesia

The invention discloses a process for preparing ICU sedation with dexmedetomidine hydrochloride, the preparation process comprises the following steps: 1 in ferric chloride catalyzed by (1 haloethyl) 2,3 two methyl benzene and imidazole in ionic liquid mixing reaction to 4 [1 (2,3 two methyl phenyl) ethyl] 1H imidazole; step two: step one of the 4 [1 (2,3 two methyl phenyl) ethyl] 1H L imidazole and (+) tartaric acid was refluxed in ethanol, static cooling, filtration get the dexmedetomidine tartrate; step three: Dexmedetomidine agitation, tartaric acid salt in the aqueous solution of sodium hydroxide concentration, dichloromethane, then stir dexmedetomidine hydrochloride in hydrochloric acid methanol solution. The method provided by the invention has the advantages of short reaction time, high yield and mild condition.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，涉及一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺。
技术介绍
盐酸右美托咪定是由芬兰OrionPharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市。盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：目前，关于盐酸右美托咪定制备的研究主要集中在消旋体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备上，尽管研究较多，但都还存在问题，例如，反应条件苛刻，不宜工业化生产；试剂昂贵，成本高；收率太低，产物分离困难等。例如，CN103694175A公开了一种制备盐酸右美托咪定的新方法，其中，该方法公开了使用N-三甲基硅基咪唑与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯在Lewis酸催化下低温生成消旋体美托咪定，该方法采用反应时间较长且由于底物氯化物活性较差收率也很低，并且N-TMS咪唑在空气中不能稳定存在，增加了保存和反应的成本，不利于工业化生产。该方法的具体反应合成路线如下：CN103664788B公开了一种制备美托咪定的方法，具体地，该方法以取代咪唑为原料与烷基卤化物反应得到N-取代中间产物，然后再在镁或格氏试剂存在下与2,3-二甲基苯乙酮反应得到羟基化合物，最后加氢还原得到美托咪定。该方法用到了活泼的镁格氏试剂，使得反应条件苛刻，不利于工业化生产。该方法的具体反应合成路线如下：鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的提出主要是针对现有的盐酸右美托咪定的制备中中间体美托咪定的合成条件苛刻、收率不理想的问题。为了实现上述目的，本专利技术提供一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：步骤一：在三氯化铁催化下，将1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；步骤二：将步骤一得到的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与L-(+)-酒石酸在无水乙醇中进行回流反应，静置冷却，抽滤得到右美托咪定酒石酸盐；步骤三：将右美托咪定酒石酸盐在氢氧化钠水溶液中搅拌，二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。对于本专利技术，本专利技术的专利技术人发现将离子液体用于1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑的反应，在三氯化铁催化下，与常规方法相比，反应迅速进行，能够取得良好的收率，工业生产时间紧凑，大大提高生产效率；然后再与L-(+)-酒石酸进行反应拆分、水解、酸化，最终得到盐酸右美托咪定。在本专利技术中，所述1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯为1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯或1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基苯，两种原料根据现有技术或者商购获得十分容易。在本专利技术的步骤一中，反应温度为60～100℃，优选地，反应温度为75～80℃；在上述条件下，该步反应极快，大大降低了反应时间，反应时间一般1～2小时即可完成，适合工业化生产。优选情况下，在步骤一中，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑、三氯化铁的用量的摩尔比例为1：1～2：0.1～0.5。进一步优选地，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑、三氯化铁的用量的摩尔比例为1：1.1～1.2：0.15～0.3。在本专利技术中，所述三氯化铁也可以以结晶水的形式使用，例如FeCl3·6H2O。本专利技术提供的盐酸右美托咪定的方法，特别是步骤一中，由于采用了离子液体，反应液明显减少，使得后处理工作量也大大降低，优选地，对于每g1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯，离子液体的用量为1～5ml，离子液体使用量大于5ml时，对于反应结果并没有太大的影响，但会使得反应成本提高。在本专利技术中，反应结束后，离子液体可以通过蒸馏等方式回收，进行重复利用，降低了反应的成本。在本专利技术中，所述离子液体优选为[omim]BF6或[Bmim]BF6，上述两种离子液体对于反应的十分重要，同时该离子液体也是容易获得，能够满足大批量工业化生产的需求。步骤二中采用L-(+)-酒石酸将消旋体的美托咪定进行拆分，该步骤的具体过程可以参考本领域的常规方法，例如将4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与L-(+)-酒石酸在无水乙醇中进行回流反应，静置冷却，抽滤即可高选择性的得到高右美托咪定酒石酸盐；优选情况下，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与L-(+)-酒石酸的摩尔用量比例为1：0.7～1。在本专利技术中，步骤三的反应过程可以包括：将右美托咪定酒石酸盐加入水中，然后室温下滴入氢氧化钠水溶液反应，监控反应至结束，二氯甲烷萃取，浓缩，然后将浓缩物加入到饱和盐酸甲醇溶液中在低温条件下搅拌得到盐酸右美托咪定。在步骤三中，低温条件是指0～10℃。在本专利技术中，每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而对于每个反应结束后，都可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的具体合成路线如下：与现有技术相比，本专利技术将离子液体用在铁催化的1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑的烷基化反应中进行，有效缩短了反应时间并且取得了良好的收率；离子液体可以重复使用，环保且成本更低，而且上述反应直接使用咪唑，无需使用保护咪唑，步骤更少；本专利技术提供的制备方法操作方便，各步骤条件温和，易于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。离子液体的制备①[Omim]BF4(l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸)在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中加入82.1gN-甲基咪唑和163.5g1-氯辛烷，并分别加入80mL环己烷和甲苯为反应中介，控制瓶内的温度为75℃，搅拌48h后用倾倒法除去上层溶剂以及未反应的原料，下层油状液体趁热用乙酸乙酯洗涤4次(每次用量为20mL)，取下层液体转移至单口瓶，减压旋蒸除去部分溶剂及原料中未反应的原料。旋蒸完毕转移至真空干燥箱，温度为70℃，真空干燥36h，即得到中间产物氯化l-辛基-3-甲基咪唑[Omim]Cl，收率72.4％。将中间产物[Omim]Cl100g与氟硼酸钠(按照其物质量之比为1：1.05)加入带有搅拌装置的三口瓶中，以120mL丙酮为反应介质，室温机械搅拌48h，抽滤(丙酮洗涤)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH2C12洗涤，旋蒸除掉CH2C12，将制得的离子液体在真空干燥箱中80℃干燥24h后得浅黄色透明液体104.3g：即l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸离子液体([Omim]BF4)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括以下步骤：步骤一：在三氯化铁催化下，将1‑(1‑卤代乙基)‑2,3‑二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑；步骤二：将步骤一得到的4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑与L‑(+)‑酒石酸在无水乙醇中进行回流反应，静置冷却，抽滤得到右美托咪定酒石酸盐；步骤三：将右美托咪定酒石酸盐在氢氧化钠水溶液中搅拌，二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。

【技术特征摘要】
1.一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括以下步骤：步骤一：在三氯化铁催化下，将1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；步骤二：将步骤一得到的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与L-(+)-酒石酸在无水乙醇中进行回流反应，静置冷却，抽滤得到右美托咪定酒石酸盐；步骤三：将右美托咪定酒石酸盐在氢氧化钠水溶液中搅拌，二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤一中，所述搅拌反应的条件包括：反应温度为60～100℃，优选地，反应温度为75～80℃；反应时间为1～2小时。3.如权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，在步骤一中，1-(1-卤代乙基)-2,3-二甲基苯与咪唑、三氯化铁的用量的摩尔比例为1：1～2：0.1～0.5。4.如权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，在步...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕燕华，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37