3‑[（1R，2R）‑3‑（二甲氨基）‑1‑乙基‑2‑甲基丙基]‑苯酚的制备方法技术

结构式(I)的化合物的制备方法和其酸式盐(T)，式中：R1选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，R2和R3彼此独立，选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，R4、R5、R6和R7彼此独立，选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，其中酸式盐(T)是手性酸盐，优选手性酸的单一立体异构体，优选其中酸式盐为2，3‑二‑甲苯酰基酒石酸盐、2，3‑二‑苯甲酰基酒石酸盐、2，3‑二‑茴香酰基酒石酸盐、2，3‑二‑苯甲酰基酒石酸单(二甲酰胺)盐或其两种或多种物质的混合物，其中结构式(I)的化合物酒石酸盐(T)含结构式(Ia)的化合物的酒石酸盐(T)至少90％(重量比)以结构式(I)的化合物的酸式盐总重量计。

3 [(1R, 2R) 3 (two dimethylamino) ethyl 1 2 methyl propyl] phenol preparation method

\u7ed3\u6784\u5f0f(I)\u7684\u5316\u5408\u7269\u7684\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\u548c\u5176\u9178\u5f0f\u76d0(T)\uff0c\u5f0f\u4e2d\uff1aR1\u9009\u81ea\u70f7\u57fa\u3001\u82b3\u57fa\u3001\u73af\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u82b3\u57fa\u548c\u6742\u73af\u70f7\u57fa\u6784\u6210\u7684\u57fa\u56e2\uff0cR2\u548cR3\u5f7c\u6b64\u72ec\u7acb\uff0c\u9009\u81ea\u70f7\u57fa\u3001\u82b3\u57fa\u3001\u73af\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u82b3\u57fa\u548c\u6742\u73af\u70f7\u57fa\u6784\u6210\u7684\u57fa\u56e2\uff0cR4\u3001R5\u3001R6\u548cR7\u5f7c\u6b64\u72ec\u7acb\uff0c\u9009\u81ea\u6c22\u3001\u70f7\u57fa\u3001\u82b3\u57fa\u3001\u73af\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u70f7\u57fa\u3001\u6742\u82b3\u57fa\u548c\u6742\u73af\u70f7\u57fa\u6784\u6210\u7684\u57fa\u56e2\uff0c\u5176\u4e2d\u9178\u5f0f\u76d0(T)\u662f\u624b\u6027\u9178\u76d0\uff0c\u4f18\u9009\u624b\u6027\u9178\u7684\u5355\u4e00\u7acb\u4f53\u5f02\u6784\u4f53\uff0c\u4f18\u9009\u5176\u4e2d\u9178\u5f0f\u76d0\u4e3a2\uff0c3\u2011\u4e8c\u2011\u7532\u82ef\u9170\u57fa\u9152\u77f3\u9178\u76d0\u30012\uff0c3\u2011\u4e8c\u2011\u82ef\u7532\u9170\u57fa\u9152\u77f3\u9178\u76d0\u30012\uff0c3\u2011\u4e8c\u2011\u8334\u9999\u9170\u57fa\u9152\u77f3\u9178\u76d0\u30012\uff0c3\u2011\u4e8c\u2011\u82ef\u7532\u9170\u57fa\u9152\u77f3\u9178\u5355(\u4e8c\u7532\u9170\u80fa)\u76d0\u6216\u5176\u4e24\u79cd\u6216\u591a\u79cd\u7269\u8d28\u7684\u6df7\u5408\u7269\uff0c\u5176\u4e2d\u7ed3\u6784\u5f0f(I)\u7684\u5316 Tartrate complexes (T) containing structure type (Ia) tartrate compounds (T) at least 90% (weight ratio) to structure type (I) the total weight of salt compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及结构式(I)的化合物的制备方法式中：R1选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，R2和R3彼此独立，选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，R4、R5、R6和R7彼此独立，选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，其中酸式盐(T)是手性酸盐，优选手性酸的单一立体异构体，优选其中手性酸为酒石酸，更优选其中酒石酸选自2，3-二-甲苯酰基酒石酸、2，3-二-苯甲酰基酒石酸、2，3-二-茴香酰基酒石酸、2，3-二-苯甲酰基酒石酸单(二甲酰胺)和其两种或多种物质的混合物，其中结构式(I)的化合物酸式盐(T)含结构式(Ia)的化合物的盐(T)至少90％(重量比)以结构式(I)的化合物的酸式盐(T)总重量计。本专利技术进一步涉及利用结构式(I)的化合物，优选(Ia)，制备3-[(1R，2R)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基丙基(他喷他多)或其药学可接受的盐或溶剂化物。他喷他多，即3-[(1R，2R)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚，具有下文显示的结构(XIV)：它是对阿片类药物的受体μ具有激动中枢作用的止痛药和去甲肾上腺素再摄取的抑制药，用于中度至严重急性疼痛的治疗。该技术中已经描述了他喷他多的不同制备方法。例如，WO2008/012047报告了从3-溴苯甲醚开始的他喷他多合成，通过有机锂将其转化为3-甲氧基苯丙酮。对该中间体实施Mannich反应，得到外消旋中间体，然后通过与手性(2R，3R)-O，O'-二-苯甲酰基酒石酸反应实施对映异构体分离。然后，利用与乙基溴化镁反应，在羰基处对拆分的对映异构体进行烷基化，最后将该反应产物氢化，随后去甲基化。在烷基化反应期间，检验两个非对映异构体的形成，不希望有的异构体(1S，2R)去除包括需要在导致产物高百分比损失的条件下结晶。EP0693475(Buschmann等人)在实施例24步骤1-3中描述其他合成。从(2S，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇开始，通过用亚硫酰二氯处理，将叔羟基转化为相应的氯化物，随后通过硼氢化锌、氰基硼氢化锌或氰基硼氢化锡处理脱去氯化物(使用或不用三苯基膦)，得到中间化合物(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N-2-三甲氨基戊胺，即他喷他多的前体。本方法的缺点是使用过量的亚硫酰二氯，一种侵袭性和腐蚀性试剂。此外，按工业规模使用时，试剂(例如硼氢化锌、氰基硼氢化锌和氰基硼氢化锡)的确有可能构成明显的火灾和健康危害。但是，该方法的主要缺点是需要通过手性色谱法分离立体异构体，该步骤昂贵、费时，不适合任何放大过程。WO2004/108658中描述了得到他喷他多的替代方法。在该方法中，将用酸处理(3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇生成的(2S，38)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基戊-3-烯，转化为(2R，3R)(5)和(2R，38)-3-(3-甲氧苯基)-N，N-2-三甲氨基戊胺的混合物。然后，将这些非对映异构体彼此分离。随后，用HBr作最终去保护，得到他喷他多。该方法的主要缺点是在工艺的大后期进行立体异构体的分离。这导致非常低的总收率，使合成不适合任何放大过程。WO2011/067714中描述了得到他喷他多的替代方法：通过用Sn/HCl还原，将(S)-3-(二甲氨基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)-丙-1-酮转化为(S)-3-(二甲氨基)-2-甲基-1-(3-氨基苯基)-丙-1-酮。但是，该还原不适合大规模生产。然后，通过加入乙基溴化镁，将由此所得化合物进一步转化为(2R，3R)-3-(3-氨基苯基)-1-(二甲氨基)-2-甲基戊-3-醇。分离由此所得非对映异构体后，在三步工艺中将(2R，3R)-3-(3-氨基苯基)-1-(二甲氨基)-2-甲基戊-3-醇转化为(2R，3R)-二甲基-[2-甲基-3-(3-氨基苯基)]-戊胺。在硫酸/水存在下，用NaNO2最终处理，最终得到期望产物他喷他多。除未规定加入EtMgBr后得到的立体异构体比率外，如采用有毒、腐蚀性和昂贵的试剂(例如Sn/HCl和(CF3CO2)2O)，该合成特别不利。WO2011/080736中描述了得到他喷他多的替代方法。在描述的方法中，用NaH作为碱(它是一种难以大规模操作的试剂)，通过与双(乙基)-1-(二甲氨基)-1-氧丙-2-基磷酸酯反应，将3-甲氧苯基丙-1-酮转化为3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊-2-烯酰胺。作为比率为28：72的E-和Z-异构体混合物，得到相应的化合物。然后，在不对称氢化步骤中利用Ru催化剂手性配体，将该化合物进一步转化为(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊酰胺，得到ee>97的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊酰胺。然后，还原该化合物并去保护得到他喷他多(1)。由于氢化步骤中需要极大量的这些化合物，所以其主要缺点是用Ru作为昂贵的贵金属和昂贵的手性配体。因此，仍然需要制备他喷他多的有利合成方法。令人惊讶的是，发现用本专利技术的方法能够以较高的收率，有利、特别有成本-效益的方式制备他喷他多，即下文确定为方法1和方法2的结构式(I)的化合物的制备。有利的是，本专利技术的方法能够在合成的最后一步中，通过还原双键C＝C引入化合物(I)的分子手性。通过选择适宜的还原剂和/手性辅助剂，能够很好地控制还原过程。通过手性拆分，例如按照下文中公开的方法或通过其他适宜的方法(例如手性色谱法)形成酸式手性盐，进一步改善立体纯度(对映异构和非对映异构纯度)。因此，本专利技术提供了结构式(I)的化合物的制备方法(方法1)：该方法包含(a1)提供结构式(II)的化合物(a2)使结构式(II)的化合物与胺HN(R2)(R3)反应，在催化剂存在下，优先选择在Pd/C存在下，用氢气还原所得反应产物；得到结构式(I)的化合物。因此，本专利技术提供了结构式(I)的化合物的制备方法(方法2)：该方法包含(aa)提供结构式(IX)的化合物(ab)提供结构式(X)的化合物(ac)在Zn存在下，使结构式(IX)的化合物与结构式(X)的化合物反应，得到结构式(XI)的化合物(ad)使结构式(XI)的化合物脱水，生成结构式(XIIa)的化合物和/或分子式(XIIb)的化合物(ae)还原结构式(XIIa)和/或(XIIb)的化合物；得到结构式(I)的化合物。因此，方法1和2的工艺进一步包括：用所述化合物构成的非对映异构体，制备并随后分离下文所示化合物的手性酸式盐，特别是酒石酸盐。因此，本专利技术提供了结构式(I)化合物的酸式盐(T)的制备方法，优选酒石酸盐(T)优先选择式中：R1选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，R2和R3彼此独立，选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，R4、R5、R6和R7彼此独立，选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基构成的基团，其中酸式盐(T)是手性酸盐，优选手性酸的单一立体异构体，优选其中手性酸为酒石酸，更优选其中酒石酸选自2，3-二-甲苯酰基酒石酸、2，3-二-苯甲酰基酒石酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括(a1)提供式(II)的化合物(a2)使式(II)的化合物与胺HN(R2)(R3)反应，在催化剂存在下、优选在Pd/C存在下用氢还原所得反应产物，得到式(I)的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.11 EP 14180498.91.制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括(a1)提供式(II)的化合物(a2)使式(II)的化合物与胺HN(R2)(R3)反应，在催化剂存在下、优选在Pd/C存在下用氢还原所得反应产物，得到式(I)的化合物。2.权利要求1的方法，其包括(a1)提供式(II)的化合物(a2)在还原剂、优选硼氢化物存在下使式(II)的化合物与HN(R2)(R3)反应，从而形成式(III)的化合物(a3)任选地分离式(III)的化合物，(a4)在催化剂、优选Pd/C存在下用氢还原式(III)的化合物，得到式(I)的化合物。3.制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括(aa)提供式(IX)的化合物(ab)提供式(X)的化合物(ac)在Zn存在下使式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应，得到式(XI)的化合物(ad)将式(XI)的化合物脱水，得到式(XIIa)的化合物和/或式(XIIb)的化合物(ae)还原式(XIIa)和/或(XIIb)的化合物，得到式(I)的化合物。4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中R4、R5、R6和R7为H，所述的式(I)的化合物结构为5.权利要求1-4中任意一项的方法，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基和苄基，优选其中R1是甲基，并且其中R2和R3均为烷基，优选地，R2和R3彼此独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基，更优选地，R2和R3是甲基。6.权利要求1-5中任意一项的方法，其中式(I)的化合物包含式(Ia)和式(Ib)的化合物的非对映异构体混合物7.制备式(I)的化合物的酸盐(T)的方法：其中R1选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基，R2和R3彼此独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基，R4、R5、R6和R7彼此独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基，并且其中所述的酸盐(T)是手性酸的盐，优选手性酸的单一立体异构体的盐，其中所述的手性酸优选是酒石酸，更优选其中所述的酒石酸选自2,3-二甲苯酰基酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、2,3-二茴香酰基酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸单(二甲基酰胺)和其两种或更多种的混合物，其中所述方法包括(a)提供式(I)的化合物其包含式(Ia)和式(Ib)的化合物的非对映异构体混合物其中通过权利要求1-6中任意一项的方法来提供，(b)如下形成至少部分式(I)的化合物的酸盐(T*)：在适合的溶剂中用手性酸、优选用手性酸的单一立体异构体、更优选用酒石酸、更优选用酒石酸的单一立体异构体处理式(I)的化合物，其中所述的酒石酸优选选自2,3-二甲苯酰基酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、2,3-二茴香酰基酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸单(二甲基酰胺)和其两种或更多种的混合物，并且沉淀、优选结晶所形成的至少部分酸盐(T*)，从而得到包含沉淀的、优选结晶的酸盐(T)和溶剂的混合物；(c)优选从(b)中获得的混合物中分离出沉淀的、优选结晶的式(I)的化合物的酸盐(T)，其中基于式(I)的化合物的酸盐(T)的总重量，式(I)的化合物的酸盐(T)含有至少90％重量的式(Ia)的化合物的酸盐。8.权利要求1的方法，其中基于式(I)的化合物的酸盐的总重量，式(I)的酸盐(T)含有至少95％重量、更优选至少96％重量、更优选至少97％重量、更优选至少98％重量、更优选至少99％重量、更优选至少99.5％重量、更优选至少99.9％重量的式(Ia)的化合物的酒石酸盐，更优选地，其中式(I)的化合物的酸盐(T)由式(Ia)的化合物的酸盐组成。9.权利要求7或8的方法，其中基于式(I)的化合物的酸盐(T*)的总重量，式(I)的酸盐(T*...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·纳丁格，M·阿尔贝特，W·斯采帕尼克，K·扎雅克，J·萨尔谢内格，J·福格特，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH