用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备(1R，2S)‑去甲麻黄碱和(1R，2R)‑去甲伪麻黄碱及其中间体的方法，其中在第一步反应中以胡萝卜为媒介生物转化2‑肟基‑1‑苯基丙酮还原为(R)‑2‑肟基‑1‑苯基丙醇，在第二步(R)‑2‑肟基‑1‑苯基丙醇被还原为(1R，2S)‑去甲麻黄碱和(1R，2R)‑去甲伪麻黄碱的混合物，最后通过加入手性拆分试剂(R)‑O‑乙酰扁桃酸进行拆分，得到光学纯(1R，2S)‑去甲麻黄碱和(1R，2R)‑去甲伪麻黄碱单体化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法
技术介绍
去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱是一种苯乙胺类的药物，具有刺激植物性神经系统的功能，可用作心血管药物，也可以使阻塞的上呼吸道及气管变得畅通。但是由于该类型化合物具有两个手性中心，如何能够高立体选择性的得到光学纯异构体是亟需解决的问题。本专利技术以胡萝卜组织为介质进行生物催化还原反应，以85％的产率，92％的ee得到合成去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱中间体，在金属催化剂Pt/C作用下以98％的产率得到去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱，通过结晶拆分的方式我们最终成功获得了去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱这一对具有很好生物活性的天然产物。
技术实现思路
本专利技术公布了一种合成去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法式(1)化合物在磷酸缓冲溶液中，以切碎的新鲜胡萝卜为媒介进行生物转化制备得到式(2)化合物(产率85％，92％ee)，在金属催化剂Pt/C的作用下，通过催化氢化高产率得到式(3)一对非对应异构体混合物(产率98％)，最后，通过结晶拆分的方式我们最终成功获得了式(4)(产率31％)和式(5)(产率22％)化合物。附图说明无具体实施方式式(2)化合物的制备在500ml的锥形瓶中加入250mL磷酸缓冲盐溶液(0.1mol/L，pH6.5)和切碎的新鲜胡萝卜约60g，在水浴恒温反应器中于30℃下搅拌反应约10min，使植物细胞中的氧化还原酶达到反应温度，然后加入100mg式(1)化合物，在30℃下继续反应72小时，反应过程通过薄层层析及高效液相色谱法监测。反应完全后，进行过滤，滤液用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠除水，减压浓缩，除去溶剂，得式(2)的粗产物，经硅胶柱分离，得式(2)纯品，产率85％，92％ee。式(2)化合物：92％ee高效液相分析(CHIRALPAKAD-H柱，流动相正己烷/异丙醇：85/15，流速：1.0mL/min，波长：254nm；tR(保留时间)：12.7min为(S)-异构体，13.6min为(R)-异构体).1HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：1.66(s，3H，CH3)，5.27(s，1H，CH)，5.89(s，1H，OH)，7.38(m，5H，ArH)，10.69(s，1H，OH).13CNMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：9.3，74.1，126.1，127.4，128.5，142.4，158.0.ESI-HRMSm/z：188.0681(CalcdforC9H11NNaO2：188.0682).式(3)化合物的制备将300mg通过胡萝卜催化还原得到的式(2)化合物溶解于20ml甲醇和4mL浓盐酸的溶液中，加入50mgPt/C催化剂。还原反应在高压釜中进行，开始时氢气压力为0.3Mpa，随着反应的进行，氢气压力不断减小，30min后体系压力减小至0.1Mpa左右，此后压力不再下降。随后过滤除去催化剂，减压回收甲醇，得到式(3)化合物，产率98％。式(4)和式(5)化合物的拆分50mg的式(3)化合物和64mg的(R)-O-乙酰扁桃酸溶解在50mL的甲醇中。对溶解后的样品进行减压浓缩除去溶剂，得到的盐溶于热乙醇(1mL)中，用乙酸乙酯(6mL)进行稀释。混合溶液在室温下搅拌1小时。在室温条件下冷却结晶可得到(1R，2R)-苯丙氨醇，即去甲伪麻黄碱(式(4)，产率31％)，其另一异构体(1R，2S)-苯丙氨醇，即去甲麻黄碱则可通过浓缩结晶母液获得(式(5)，产率22％)。式(4)去甲伪麻黄碱：93％ee高效液相分析(CHIRALPAKAD-H柱，流动相正己烷/异丙醇：20/80，流速：0.7mL/min，波长：254nm；tR(保留时间)：4.7min为(1S，2S)-异构体，5.0min为(1R，2R)-异构体).1HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：0.96(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，3.40(m，1H，CH)，5.02(s，1H，OH)，6.04(d，1H，J＝7.0Hz，CH)，7.28(m，1H，ArH)，7.38(m，4H，ArH)，8.28(s，2H，NH2).13CNMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：11.8，52.5，71.7，126.4，127.8，128.6，141.8.ESI-HRMSm/z：174.0888(CalcdforC9H13NNaO：174.0889).式(5)去甲麻黄碱：92％ee高效液相分析(CHIRALPAKAD-H柱，流动相正己烷/异丙醇：20/80，流速：0.7mL/min，波长：254nm；tR(保留时间)：4.7min为(1S，2R)-异构体，5.0min为(1R，2S)-异构体).1HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：0.96(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，3.40(m，1H，CH)，5.02(s，1H，OH)，6.04(d，1H，J＝7.0Hz，CH)，7.28(m，1H，ArH)，7.38(m，4H，ArH)，8.28(s，2H，NH2).13CNMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：11.8，52.5，71.7，126.4，127.8，128.6，141.8.ESI-HRMSm/z：174.0888(CalcdforC9H13NNaO：174.0889).本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱及其中间体的方法其特征在于，以植物组织为媒介进行生物转化，使其生成用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的中间体化合物。

【技术特征摘要】
1.用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱及其中间体的方法其特征在于，以植物组织为媒介进行生物转化，使其生成用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的中间体化合物。2.去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的的非对映异构体混合物的制备其特征在于，在金属催化剂的作用下，用氢气催化氢化用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的中间体化合物生成式去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的的非对映异构体混合物。3.通过手性拆分获得去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱化合物其特征在于，通过加入手性拆分试剂进行去甲麻黄碱和去...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令义，王小兵，熊伟偲，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32