【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物及其应用，具体涉及药用植物栽秧花中酰基间苯三酚衍生物的提取分离、仿生半合成、肝保护活性研究以及代表化合物ha在制备预防及治疗非酒精性脂肪性肝炎药物或保健品中的应用。
技术介绍
1、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，nash)是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，nafld)中进展较快的形式之一。与简单的脂肪肝不同，nash包括了脂肪堆积以及伴随的肝细胞炎症、坏死和纤维化，病理学表现为肝脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症。nash的发展始于肝脏中脂肪的异常堆积，这种脂肪积累可能由多种因素引起，包括肥胖、ii型糖尿病、高血压、高血脂、代谢综合征和遗传因素等。当脂肪沉积超过一定程度时，可能会导致炎症反应和损伤，进一步导致肝细胞的坏死和纤维化，从而影响肝脏的正常功能。随着生活条件的改善，nash的发病率逐年升高，已经成为我国最常见的肝脏疾病。目前治疗nash的方法主要包括改善生活方式和药物治疗。改善生活方式包括减轻体重、健康饮食、增加体力活动、戒烟和限制酒精摄入等。
2、酰基间苯三酚-混源萜衍生物主要来源于藤黄科(guttiferae)藤黄属(garcinialinn)、金丝桃属(hypericum linn)等植物中。所包括的骨架种类繁多、结构奇特，且具有抗菌、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁等多种生物活性。
3、栽秧花(hypericum beanii n.robson)为藤黄科金丝桃属植物，主
4、直至目前，尚未有获批针对nash的药物治疗，传统的治疗策略通过饮食控制和体育锻炼减轻体重对nash的治疗有一定作用，但难以逆转疾病后期发生的肝纤维化。因此nash药物的开发已成为亟待解决的难题。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的在于提供具有潜在治疗nash作用的酰基间苯三酚衍生物，可用于制备预防及治疗非酒精性脂肪性肝炎药物或保健品。
2、技术方案：本专利技术所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，所述酰基间苯三酚衍生物结构如下式所示：
3、
4、其中r1选自苯基、c1-4烷基；
5、r2和r3各自独立地选自氢、c1-4烷基、c3-5烯基、香叶基、薰衣草基、ω-薰衣草基；
6、r4、r5和r6各自独立地选自氢、甲基、硅烷醚类、苯甲酰基、乙酰基常见的羟基修饰基团。
7、所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，所述硅烷醚类包括tms、tbdms、tes、tips。
8、所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，r2和r3各自独立地选自氢、甲基、乙基、烯丙基、异戊烯基、香叶基、薰衣草基、ω-薰衣草基。
9、所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
10、
11、药物组合物包括所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或几种以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或溶剂化物的盐与药学上可接受的辅料。
12、所述的药物组合物，药物组合物的剂型包括口服剂型和非口服剂型；所述口服剂型包括片剂、胶囊、散剂或颗粒，所述非口服剂型包括栓剂、注射液针剂。
13、所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备肝保护相关药物或保健品中的应用。
14、所述酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备预防及治疗非酒精性脂肪性肝炎药物或保健品中的应用。
15、所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
16、(1)取栽秧花根切片或粉碎，加入乙醇浸渍提取，浓缩回收溶剂后得粗浸膏，粗浸膏加入40～70℃的温水混悬后，用石油醚萃取，回收石油醚，得浸膏；以正己烷/异丙醇为溶剂，使用二环己胺对石油醚层进行胺化成盐反应；之后依次用石油醚、体积比4∶1～6∶1的石油醚/乙酸乙酯、体积比0.5∶1～1.5∶1的石油醚/乙酸乙酯萃取；
17、(2)取上一步体积比0.5∶1～1.5∶1的石油醚∶乙酸乙酯部位减压浓缩得浸膏，经硅胶柱色谱，用体积比1∶1～3∶1的石油醚/二氯甲烷、体积比1∶1～1∶3的石油醚/二氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯洗脱，减压浓缩乙酸乙酯段得浸膏；将浸膏用甲基叔丁基醚溶解，酸化；酸化后粗品经中压ods反向柱色谱，60～80％甲醇/水洗脱得先后获得化合物1和2。
18、或可进一步包括以下步骤中的一种或几种：
19、(3)化合物1溶解于四氢呋喃中，加入phi(oac)2氮气保护；-5～5℃反应1～3h后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；产物用乙酸乙酯萃取，有机相再经洗涤、干燥后，减压浓缩；粗品经硅胶薄层制备分离纯化，得化合物3；
20、(4)化合物2溶解于四氢呋喃中，加入phi(oac)2氮气保护；室温反应2～3h后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；产物用乙酸乙酯萃取，有机相再经洗涤、干燥后，减压浓缩；粗品经硅胶薄层制备分离纯化，得化合物4。
21、本专利技术对多个酰基间苯三酚衍生物进行了提取分离或仿生半合成。
22、本专利技术发现了多个酰基间苯三酚衍生物的肝保护活性。
23、本专利技术提供了以hyperacmotone a(ha，化合物3)为代表的酰基间苯三酚衍生物在制备预防及治疗非酒精性脂肪性肝炎药物或保健品中的应用。
24、本专利技术在用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎时，ha或其衍生物口服或非口服给药均是安全有效的。口服用药可制成片剂、胶囊、散剂或颗粒等任何常规剂型；非口服用药可制成栓剂、注射剂等。
25、本专利技术在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物或保健品时，辅料及制备方法可选用药学上可接受的任何形式。
26、本专利技术所述ha或其衍生物的给药剂量可根据给药剂型、给药途径、患者基本状况等因素进行调整。
27、本专利技术首先在游离脂肪酸诱导的l02细胞模型中对酰基间苯三酚衍生物进行抗nash活性筛选，以细胞中脂质堆积程度为评价指标，发现了多个可以显著减少l02中脂质堆积的酰基间苯三酚衍生物。然后以活性显著的量丰化合物hyperacmotonea(ha，化合物3)为代表化合物在mcd小鼠模型中进一步评价了其抗nash活性。结果表明，与模型组相比给药组改善了肝脏的外观形态，且高剂量组ha(20mg/kg)显著降低了小鼠的肝脏指数；肝脏组织病理学染色显示ha给药组改善了肝脏细胞形态，显著减少了肝脏中脂肪空泡、炎性细胞浸润、气球样变以及脂质蓄积；血清谷丙转氨酶(alanine transaminase，alt)、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述酰基间苯三酚衍生物结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述硅烷醚类包括TMS、TBDMS、TES、TIPS。
3.根据权利要求1所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或几种以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或溶剂化物的盐与药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的剂型包括口服剂型和非口服剂型；所述口服剂型包括片剂、胶囊、散剂或颗粒，所述非口服剂型包括栓剂、注射液针剂。
7.权利要求1-4任一项所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备肝保护相关药物或保健品中
8.权利要求1-4任一项所述酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备预防及治疗非酒精性脂肪性肝炎药物或保健品中的应用。
9.一种权利要求1-4任一项所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，或可进一步包括以下步骤中的一种或几种：
...【技术特征摘要】
1.酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述酰基间苯三酚衍生物结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述硅烷醚类包括tms、tbdms、tes、tips。
3.根据权利要求1所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的酰基间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或几种以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或溶剂化物的盐与药学上可接受的辅料。
6.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：孔令义，徐文军，张浩，张艳秋，杨跃有，李学炎，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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