【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物中间体合成，具体领域为一种替卡格雷中间体的制备方法。
技术介绍
1、替卡格雷是一种口服型的选择性p2y12受体抑制剂,可预防adp介导的血小板激活和集聚，可降低心血管疾病死亡概率，心肌梗死和中风的患者的急性冠状动脉综合征(acs)或心肌梗死(mi)的历史速率。
2、是用于制备替卡格雷的重要中间体。文献organic process research&development,2002,6(5):618-620.中报道了一种制备该中间体的合成方法，主要步骤如下：
3、
4、该工艺路线以二乙基膦酰乙酸乙酯为witting试剂，对接成环后，通过氨气发生酰胺转化，然后通过霍夫曼降解得到目标产物。该制备方法的转氨工序需要氨气过量反应，产生大量氨气剩余，需要增加回收装置，才能满足生产需要，需要增加设备成本，生产难度相对较大。
5、cn115850086a公开了一种替卡格雷中间体制备方法，该制备方法是通过在碱的作用下将化合物iii环合形成化合物iv，然后再在转氨酶的催化作用下合成化合物v，之后通过化合物v与d-扁桃酸成盐形成替卡格雷中间体化合物vi，其合成路线为：
6、
7、但是该制备方法需要构建表达菌株，通过重组菌发酵产酶制备化合物ⅴ，从而导致生产工序较为复杂。
技术实现思路
1、为解决现有技术中的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种替卡格雷中间体的制备方法。
2、为实现上述目的，本专
3、一种替卡格雷中间体的制备方法，其合成路线如下：
4、
5、其中，r为直链或支链c1-c6的烷基、环烷基，或者r是芳烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的；x为cl或br。
6、具体包括以下步骤：
7、(1)卤代乙酰胺与亚磷酸酯对接合成化合物1；
8、(2)制备所得化合物1与化合物2发生wittig反应对接合成化合物3；
9、(3)制备所得化合物3发生hofmann降解并与扁桃酸成盐得到目标化合物4；
10、进一步的，步骤(1)中，不加入额外的反应溶剂，反应温度为140～160℃。
11、进一步的，步骤(1)中，卤代乙酰胺与亚磷酸酯的摩尔比为1：1.3～2。
12、进一步的，步骤(2)中，反应溶剂为甲苯，反应温度为70～80℃。
13、进一步的，步骤(2)中，所述化合物2与化合物1的摩尔比为1:1～1.5。
14、进一步的，步骤(3)中，所述化合物3在次氯酸盐的存在下发生hofmann降解，所述次氯酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾和次氯酸钙中的任一种。
15、进一步的，步骤(3)中化合物3、次氯酸盐、扁桃酸的摩尔比为1：1～1.5：1～1.2。
16、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
17、本专利技术通过自制酰胺膦叶立德试剂与化合物2直接对接反应制备化合物3，相比现有技术，缩短了工艺步骤，工序更加简单，而且提高了工艺整体收率。
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1.一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，不加入额外的反应溶剂，反应温度为140～160℃。
3.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，卤代乙酰胺与亚磷酸酯的摩尔比为1：1.3～2。
4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，反应溶剂为甲苯，反应温度为70～80℃。
5.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述化合物2与化合物1的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述化合物3在次氯酸盐的存在下发生Hofmann降解，所述次氯酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾和次氯酸钙中的任一种。
7.根据权利要求6所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，化合物3、次氯酸盐、扁桃酸的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.2)。>...
【技术特征摘要】
1.一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，不加入额外的反应溶剂，反应温度为140～160℃。
3.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，卤代乙酰胺与亚磷酸酯的摩尔比为1：1.3～2。
4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，反应溶剂为甲苯，反应温度为70～80℃。
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【专利技术属性】
技术研发人员：杜冠杰，王中伟，杨勤，魏海玉，
申请(专利权)人：重庆普佑生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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