【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及一种制备布瓦西坦的新方法。
技术介绍
1、布瓦西坦是与抗癫痫药物左乙拉西坦为类似物，其化学名为(2s)-2-(4r)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基-丁酰胺，cas号：357336-20-0，其结构如下所示：
2、
3、布瓦西坦具有高度亲和力，可选择性的结合突触囊泡蛋白2a(sv2a)。sv2a位于突触前膜，参与调解神经递质的释放和囊泡循环进而维持着突触囊泡的正常功能。布瓦西坦通过与sv2a结合可减少兴奋性神经递质的释放，并通过调节脑内兴奋性递质和抑制性递质的平衡达到控制癫痫发作的效果。
4、目前现有技术中典型的制备方法是来自原研公司专利wo2001062726中报道的布瓦西坦的制备方法：
5、
6、在该方法中先将乙醛酸与戊醛对接成环形成呋喃酮类化合物，然后再接入(s)-2-氨基丁酰胺，并通过还原双键得到混旋物产物，最后手性拆分得到布瓦西坦。该方法具有两个显著的劣势，第一，所用原料乙醛酸性质不稳定，极易变质，难以控制，第二，需要使用液相手性拆分获得目标化合物，这就使得该方法在工业化生产推广中存在极大困难。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有合成技术中存在的手性拆分困难以及原料不稳定等问题，提供了一种制备布瓦西坦的新方法，包括以下步骤：
2、(1)(s)-2-氨基丁酰胺和(r)-2-丙基环氧乙烷先对接得到化合物1；
3、(
4、(3)化合物2脱羧后，在硫酸催化下闭环得到化合物3；
5、其合成路线如下：
6、
7、进一步优选地，步骤(1)中，(s)-2-氨基丁酰胺与(r)-2-丙基环氧乙烷的摩尔比为1：1～1.3。
8、进一步优选地，步骤(2)中，所述化合物1、麦氏酸、偶氮试剂、三烷基膦的摩尔比为1：1～1.3：1～1.5：1～1.5。
9、进一步优选地，步骤(2)中，所述偶氮试剂为其中r1为任意地选自c1～c6的烷基。
10、进一步优选地，步骤(2)中，所述三烷基膦为p(r2)3，r2为任意地选自c1～c6的烷基或芳基。
11、进一步优选地，步骤(3)中，脱羧后直接在同一反应器中进行闭环反应。
12、进一步优选地，步骤(3)中，所述化合物2与浓硫酸的摩尔比为1：0.1～0.3。
13、本专利技术跳脱出传统的制备思路，以(s)-2-氨基丁酰胺为原料，通过与(r)-2-丙基环氧乙烷对接形成化合物1后，进一步与麦氏酸反应，通过脱羧酰化直接构建手性五元环，无需手性纯化，反应步骤简单，同时化合物2能够连续反应得到目标化合物，无需分离，提高物料转化效率。采用本专利技术公开的技术方案能够显著提高产品收率，大大简化工艺步骤，提高原料利用率，减少制备过程中的损耗，降低制备成本。
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1.一种制备布瓦西坦的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备布瓦西坦的新方法，其特征在于，步骤(1)中，所述(S)-2-氨基丁酰胺、(R)-2-丙基环氧乙烷的摩尔比为1：1～1.3。
3.根据权利要求1所述的制备布瓦西坦的新方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1、麦氏酸、偶氮试剂、三烷基膦的摩尔比为1：1～1.3：1～1.5：1～1.5。
4.根据权利要求3所述的制备布瓦西坦的新方法，其特征在于，所述偶氮试剂为其中R1任意地选自C1～C6的烷基。
5.根据权利要求3所述的制备布瓦西坦的新方法，其特征在于：所述三烷基膦为P(R2)3，其中R2任意地选自C1～C6的烷基或芳基。
6.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备新方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物2、浓硫酸的摩尔比为1：0.1～0.3。
【技术特征摘要】
1.一种制备布瓦西坦的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备布瓦西坦的新方法，其特征在于，步骤(1)中，所述(s)-2-氨基丁酰胺、(r)-2-丙基环氧乙烷的摩尔比为1：1～1.3。
3.根据权利要求1所述的制备布瓦西坦的新方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1、麦氏酸、偶氮试剂、三烷基膦的摩尔比为1：1～1.3：1～1.5：1～1.5。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：江涛，
申请(专利权)人：重庆普佑生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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