【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及布瓦西坦的制备方法。
技术介绍
1、布瓦西坦的化学名为(2s)-2-(4r)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基-丁酰胺，cas号：357336-20-0，其结构如下所示：
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3、布瓦西坦可选择性的结合位于突触前膜的突触囊泡蛋白2a(sv2a)，从而减少兴奋性神经递质的释放，并通过调节脑内兴奋性递质和抑制性递质的平衡达到控制癫痫发作。布瓦西坦是左乙拉西坦的衍生物。但是，其亲和力却是左乙拉西坦的15-30倍，从而使其临床使用剂量能够降低约10倍。
4、目前现有技术中典型的制备路线来自原研公司在专利wo2007065634a1中报道的布瓦西坦的制备方法：
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6、该路线通过剧毒物质ad-mix-β催化剂催化构建了手性丙基，整条路线还会用到手性柱色谱分离，且路线步骤较多，多个步骤都需要使用柱层析纯化，操作不便，不适合工艺放大生产，整体收率很低。
7、布瓦西坦的制备过程中构建目标手性的五元环是合成的关键，也是本领域研究人员研究的热点和难点。现有技术中普遍采用的方法都是通过手性色谱柱的方式分离异构体，从而得到目标手性化合物，但是这种方式不仅操作复杂，而且制备成本高，无法满足工业化生产的需要。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新的手性五元环构建方式，从而能够直接获得目标手性化合物，避免手性拆分步骤，无需使用手性色谱柱等复
2、本专利技术公开了一种布瓦西坦的制备方法，所述制备方法是化合物1先与氨基保护基结合形成化合物2后，再在偶氮试剂和三烷基膦的作用下与麦氏酸反应制备得到化合物3，化合物3脱去羧基以及氨基保护基后形成中间产物，中间产物在浓硫酸催化下闭环得到化合物4，化合物4与氨气反应得到目标手性化合物即化合物5，
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4、同时，在本专利技术中还公开了所述化合物1是化合物a和化合物b反应制备而成，
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6、优选地，所述化合物a和化合物b制备获得化合物1后，不分离产物，在反应器中继续加入氨基保护基形成化合物2。
7、优选地，化合物3脱去羧基以及氨基保护基后，不分离产物，在反应器中继续加入硫酸闭环形成化合物4。
8、优选地，化合物a、化合物b的摩尔比为1：1～1.3。
9、作为一种优选的技术方案，氨基保护基优选为—boc，化合物a与(boc)2o的摩尔比为1：1～1.5。
10、进一步优选地，化合物2、麦氏酸、偶氮试剂、三烷基膦的摩尔比为1：1～1.3：1～1.5：1～1.5。
11、进一步优选地，偶氮试剂为其中r1选自c1～c6的烷基。
12、进一步优选地，三烷基膦为p(r2)3，其中r2选自c1～c6的烷基或芳基。
13、进一步优选地，浓硫酸与化合物3的摩尔比为0.1～0.3：1。
14、进一步优选地，化合物4与氨气反应中加压氨气压力范围为0.5～1mpa，反应温度50～60℃，反应时间8～12h。
15、本专利技术的有益效果为：
16、本专利技术通过化合物2与麦氏酸的对接获得中间产物后，直接闭环得到带有目标手性的五元环，从而无需后续手性分离步骤，不仅大大简化工艺步骤，而且能够有效提高原料利用率，减少成本。
17、本专利技术巧妙利用手性合成方法，跳脱出现有技术在合成布瓦西坦中的手性分离思路，为工业化生产布瓦西坦提供了新的思路和方法。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述制备方法是化合物1先与氨基保护基结合形成化合物2后，再在偶氮试剂和三烷基膦的作用下与麦氏酸反应制备得到化合物3，化合物3脱去羧基以及氨基保护基后形成中间产物，中间产物在浓硫酸催化下闭环得到化合物4，化合物4与氨气反应得到目标手性化合物即化合物5，
2.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述化合物1是化合物a和化合物b反应制备而成，
3.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述化合物a和化合物b制备获得化合物1后，不分离产物，在反应器中继续加入氨基保护基形成化合物2。
4.根据权利要求2所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述化合物a、化合物b的摩尔比为1：1～1.3。
5.根据权利要求3所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述氨基保护基为-Boc，进一步优选，所述氨基保护试剂为(Boc)2O，进一步优选地，化合物a与(Boc)2O的摩尔比为1：1～1.5。
6.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述化合物2、麦氏酸、偶氮试剂、三烷基膦
7.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，偶氮试剂为其中R1选自C1～C6的烷基。
8.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，三烷基膦为P(R2)3，其中R2选自C1～C6的烷基或芳基。
9.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，化合物3脱去羧基以及氨基保护基后，不分离产物，在反应器中继续加入硫酸闭环形成化合物4；进一步优选地，所述化合物3、浓硫酸的摩尔比为1：0.1～0.3。
10.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，化合物4与氨气反应中加压氨气压力范围为0.5～1Mpa，反应温度50～60℃，反应时间8～12h。
...【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述制备方法是化合物1先与氨基保护基结合形成化合物2后，再在偶氮试剂和三烷基膦的作用下与麦氏酸反应制备得到化合物3，化合物3脱去羧基以及氨基保护基后形成中间产物，中间产物在浓硫酸催化下闭环得到化合物4，化合物4与氨气反应得到目标手性化合物即化合物5，
2.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述化合物1是化合物a和化合物b反应制备而成，
3.根据权利要求1所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述化合物a和化合物b制备获得化合物1后，不分离产物，在反应器中继续加入氨基保护基形成化合物2。
4.根据权利要求2所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述化合物a、化合物b的摩尔比为1：1～1.3。
5.根据权利要求3所述的布瓦西坦的制备方法，其特征是，所述氨基保护基为-boc，进一步优选，所述氨基保护试剂为(boc)2o，进一步优选地...
【专利技术属性】
技术研发人员：江涛，
申请(专利权)人：重庆普佑生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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