【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种吡唑-噁唑烷酮类衍生物及其应用，是吡唑-噁唑烷酮类衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。
技术介绍
1、慢性乙型肝炎(chronic hepatitis b，chb)是由乙型肝炎病毒(hepatitis bvirus，hbv)感染引起的一种传染病。据世界卫生组织调查统计，全世界大约有超过2.5亿的人长期感染hbv，hbv感染及其相关的肝脏疾病，如肝硬化和肝细胞癌等，每年导致全球近100万人死亡。
2、目前hbv的临床治疗主要依赖于核苷(酸)类病毒逆转录抑制剂和干扰素。核苷(酸)类似物(nas)可以有效地靶向病毒逆转录酶以抑制病毒的产生，目前已经批准核苷类似物包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚氨治疗慢性hbv感染。上述核苷类似物长期使用会产生肾毒性、骨骼毒性等副作用，且易诱导病毒发生突变，产生耐药性。干扰素α(ifn-α)可结合免疫细胞，刺激t型辅助1型表型中mhc i类表达和t淋巴细胞分化，从而增强细胞免疫力。研究表明hbv基因型的差异会对ifn的治疗产生影响，且存在耐受性较差，半衰期短等缺陷，干扰素的使用有限。
3、hbv核衣壳在基因组包装、逆转录和维持hbv慢性感染中发挥重要作用。在其组装过程中，核心蛋白同二聚体包封pgrna和聚合酶以形成具有生物学能力的hbv核衣壳，衣壳保护封闭的病毒基因组，并为pgrna逆转录为dna创造环境。破坏正常功能性衣壳的形成可以阻断感染性病毒粒子的复制和cccdna库的扩增，因此靶向h
4、2018年报道2-吡唑-噁唑烷-4-酮类hbv衣壳组装调节剂zm-h1505r，它在hepg2.2.15肝癌细胞系、phh模型及hbv小鼠模型上均显示出强效抗hbv作用。但在大鼠体内药代动力学研究中，其稳态表观分布容积较大(vss＝6.22l/kg)、清除率较高(cl＝78.6ml/min/kg)，口服生物利用度不高(f＝18.55％)，药代动力学特性有一定的提升空间。
5、
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种吡唑-噁唑烷酮类衍生物，所述吡唑-噁唑烷酮类衍生物的结构通式如式a所示，
2、
3、或其药学上可接受的盐，立体异构体或溶剂合物；
4、其中：
5、x＝nh或o；
6、l为-(ch2)n-,其中n为1～6的整数；
7、r1、r2各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基，r1、r2可以为单取代或双取代；
8、ar为芳杂环，包括但不限于苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、噁唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂嘌呤环、氮杂吲哚环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环或吲唑环；
9、r3选自以下基团：卤素，羟基，2-羟丙基，甲氧基，氰基，氨基，氨基乙酰基，-nr4r5，-(co)nr4r5，其中r4和r5是相互独立的，可以相同也可以不相同，选自氢、羟基、氨基、氰基、c1-5烷基、c1-5烷氧基，或者nr4r5是4-8元的环状胺，包括但不限于吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶、或者是r6取代的环状胺，r6选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基，c2-6不饱和脂链烃基、c3-8环烷基、c3-8不饱和脂环基、c3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基或氰基。
10、进一步地，结构通式a中x为nh或o；
11、进一步地，结构通式a中l为-(ch2)n-，其中n为1～4的整数；
12、进一步地，结构通式a中r1，r2分别选自但不局限于f、cl、或br；r2可以为单取代和或双取代；
13、进一步地，结构通式a中ar为苯环；
14、进一步地，结构通式a中的r3选自但不局限于以下基团：
15、
16、更具体地，本专利技术通式a，结构的吡唑-噁唑烷酮类衍生物的优选化合物如下：
17、
18、
19、
20、
21、
22、
23、或其上述化合物药学上可接受的盐。
24、本专利技术的再一个目的是提供所述吡唑-噁唑烷酮类衍生物在制备抗乙型肝炎病毒(hbv)药物中的应用，所述药物由所述衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物中的任意一种或任意多种与药学上可接受的载体制成。本专利技术还提供所述的通式a结构的化合物及其优选化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物与其他药物联合使用在制备抗hbv药物中的用途。
25、通过多次实验证实，本专利技术所合成的化合物均具有优良的抗hbv作用，且具有较低的细胞毒性，部分分子的生物利用度优于zm-h1505r，具有良好的开发潜力。
26、本专利技术采用药物化学中的开环策略，将zm-h1505r的咪唑酮环进行开环，通过在苯基的对位引入不同连接链的亲水片段，在保持活性的基础上，有效地改善目标分子的理化性质，提升口服生物利用度。本专利技术的大多数目标分子均显示出优良的抗hbv活性，且部分目标分子显示出比zm-h1505r更优的药代动力学特性，具有良好的临床应用前景。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种吡唑-噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，具有以下结构通式a：
2.根据权利要求1所述的吡唑-噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，式a中，
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，选自下列化合物：
4.根据权利要求1-3任一所述衍生物，其特征在于，所述可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或枸橼酸盐。
5.根据权利要求1-3任一所述的吡唑-噁唑烷酮类衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其特征在于，所述药物由所述衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物中的任意一种或任意多种与药学上可接受的载体制成。
【技术特征摘要】
1.一种吡唑-噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，具有以下结构通式a：
2.根据权利要求1所述的吡唑-噁唑烷酮类衍生物，其特征在于，式a中，
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，选自下列化合物：
4.根据权利要求1-3任一所述衍生物，其特征在于，所述可接受的盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：盛荣，汪云雯，俞言真，杨号东，李玉，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。