【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种kif18a抑制剂及用途。
技术介绍
1、kif18a是一种有丝分裂驱动蛋白，在细胞分裂过程中调节染色体定位，在一部分人类癌症中过表达。具有染色体不稳定性(cin)特征的tp53突变不稳定非整倍体癌细胞依赖kif18a运动活性来阻止致死性多极细胞分裂。kif18a基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。kif18a被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人kif18a的耗尽在hela宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活。kif18a在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或kif18a抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制kif18a来诱导有丝分裂细胞停滞，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。
2、目前尚无kif18a抑制途径治疗包括癌症在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制kif18a活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一类新的化合物，用作kif18a抑制剂。
2、本专利技术的第一方面，提供了式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
<...【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团为R15a、R15b各自独立地为甲基、乙基、丙基、氟或氯，或者R15a、R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基；
3.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，选自下列的(1)或(2)：
4.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
5.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
6.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可
7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
8.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-或-O-(CH2)0-4；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、氰基、R14和氧代；或R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或氰基的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；其中，所述R14具有权利要求1所述的定义；
9.如权利要求1或权利要求5-7中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自如下结构：
10.如权利要求1或权利要求5-7中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述M不存在或者选自-NH-、-CH2-、较佳地，M不存在或选自-CH2-。
11.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-。
12.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R12选自R12a或R12b；
13.如权利要求1或权利要求5-7中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R1选自Z-R12a或Z-R12b；
14.如权利要求1或权利要求5-6中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，选自苯环或者F取代的苯环。
15.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
16.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-15中所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
17.一种如权利要求1-15中所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求16所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团为r15a、r15b各自独立地为甲基、乙基、丙基、氟或氯，或者r15a、r15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到rx环的环丙基、环丁基或环戊基；
3.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，选自下列的(1)或(2)：
4.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，l为-nr3-c(＝o)-或-c(＝o)-nr3-；
5.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
6.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
7.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
8.如权利要求1所述的式i所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述r2选自f、cl、br或基团-y-r13，其中y为键、-nh-、-nh-(ch2)0-4-或-o-(ch2)0-4；并且r13为含有0、1、2或3个n原子和0或1个选自o和s的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：f、cl、br、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、-oh、-oc1-4卤代烷基、氰基、r14和氧代；或r13为被选自f、cl、br、-oh、-oc1-4卤代烷基或氰基的0、1、2、3、4或5个基团取代的c1-6烷基；其中，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，李群，丁肖华，孙小川，付浩亮，胡文兵，杨洋，朱海勇，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：武汉人福创新药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。