【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吡啶并嘧啶酮化合物的晶型、其酸式盐、其酸式盐的晶型和用途。
技术介绍
1、ras蛋白是一种具有固有gtp酶活性的膜结合蛋白，可被许多细胞外刺激激活，在gdp结合(关)的状态与gtp结合(开)的状态间循环。当其处于gtp结合(开)状态时能激活下游通路，促进细胞增殖、分化、迁移、免疫等一系列过程。
2、ras蛋白家族包括三种高度同源的异构体：kras(kirsten rat sarcoma virusoncogene)、hras(harvey rat sarcoma virus oncogene)和nras(neuroblastoma rasoncogene)，kras包含2种可变剪接变异体：kras4a和kras4b。ras家族蛋白具有较弱的内源性gtpase活性和较慢的核苷酸交换率。
3、ras基因突变激活是肿瘤发生的重要原因，在所有肿瘤患者中有27％患者发生ras突变。其中kras突变频率最高，占比为86％。大约90％的胰腺癌、30％-40％的结肠癌和15％-20％的肺癌中都存在kras-4b突变，该突变也存在于胆道恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、骨髓性白血病和乳腺癌中。kras基因突变的最常见方式是点突变，常见的有kras-g12d(41％)、kras-g12v(28％)和kras-g12c(14％)突变。突变的kras会影响其与gtp酶活化蛋白(gtpase activating protein，gap)的结合能力，从而抑制gap诱导的gtp水解。随着gtp酶水解能力下降，
4、ras蛋白从失活态到活化态的转变，涉及gdp的释放和gtp的结合，gdp的释放需要鸟苷酸交换因子(gmp exchange factor，gef)的参与，如sos(son of sevenless)蛋白。sos蛋白于1992年在果蝇中首次发现，是ras和rac蛋白的gef，在ras和rac信号通路中发挥重要作用。人类有两种sos同源体——sos1和sos2，两者在结构和序列上高度相似，有70％的同源性，但在生物功能上存在一定的差异。sos1蛋白由1300个氨基酸残基组成，c端含有一个富含脯氨酸的结构域，该结构域可与ras通路中的生长因子受体结合蛋白2(growth factorreceptor-bound protein 2,grb2)相互作用，grb2与sos1相结合形成复合物后可将sos1带至细胞膜ras蛋白附近。sos1与ras的相互作用涉及sos1的两个结构域：cdc25结构域和rem结构域。cdc25结构域具有核苷酸交换的活性位点，rem结构域包含一个能结合ras-gtp并导致cdc25结构域变构激活的位点。sos1可通过催化交换将gdp转化为gtp，gtp通过ras发生水解，然后激活下游信号，引起相应的一系列生物学效应。
5、特异性sosl抑制剂可抑制sos1与kras-gdp的相互作用，从而减少活化状态的kras-gtp的形成。kras-gtp水平的减少会导致下游mapk信号的减少，在野生型和多种kras突变类型中均起作用。sos1小分子抑制剂bay-293能有效降低肿瘤细胞中的突变的kras和野生型kras活性。勃林格殷格翰开发的sos1抑制剂bi-3406和bi-1701963，能够与sos1的催化结构域结合，阻止其与kras的相互作用，减少kras-gtp的形成，抑制kras驱动的多种癌症细胞增殖。sos1抑制剂与mek抑制剂联用，能够显著降低kras信号传导，并通过互补作用机制提高抗肿瘤活性。据勃林格殷格翰公司披露bi-3406以时间依赖性的抑制细胞色素p4503a4(cyp3a4)，存在潜在的药物药物相互作用(ddi)风险，因此开发无细胞色素p450抑制，优势是无cyp3a4抑制的sos1抑制剂更有临床价值，bi-1701963及与mek抑制剂曲美替尼联合疗法均已进入临床研究。
6、除癌症以外，sos1基因突变和表达异常也与一些遗传性疾病的发生密切相关。努南综合征(noonan syndrome,ns)是一种常染色体显性遗传病，在约20％的ns患者中sos1出现突变，这些突变分布在sos1的6个结构域。sos1突变的患者表现出卷发和外胚层异常的表型特征。cdc25结构域中的突变可直接增加sos1的gef活性，诱导ras/erk通路的超活化。心面皮肤综合征是肾素-血管紧张素系统心肌病群的一种，有研究报道在该病中存在sos1的突变。1型遗传性齿龈纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，其病因与sos1的富含脯氨酸的结构域突变有关。
7、一种式i化合物，其结构如式i所示
8、
9、该化合物已经记载于专利cn202210117751.6中，是一种用作sos1的催化位点与ras家族蛋白的相互作用的抑制剂，参与调控细胞增殖，可以用于过度或者异常细胞增殖的疾病的治疗。
10、物质可以以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式i所示的化合物及其盐的优势晶型具有十分重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种式i化合物的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型。上述晶型制备方法简单，适合工业化生产，且不易吸湿，具有较好的稳定性和溶解度，对药物的优化和开发具有重要的价值。
2、本专利技术提供了一种式i化合物的晶型a，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射，在12.06±0.2°、14.68±0.2°、18.13±0.2°、19.12±0.2°、20.25±0.2°、22.09±0.2°和24.75±0.2°处有衍射峰；
3、
4、进一步地，所述式i化合物的晶型a，以2θ角表示的x-射线粉末衍射，在10.30±0.2°、12.06±0.2°、12.42±0.2°、14.68±0.2°、15.10±0.2°、17.78±0.2°、18.13±0.2°、19.12±0.2°、20.25±0.2°、21.76±0.2°、22.09±0.2°和24.75±0.2°处有衍射峰；
5、进一步地，所述式i化合物的晶型a，以2θ角表示的x-射线粉末衍射，在6.02±0.2°、7.78±0.2°、10.30±0.2°、11.42±0.2°、12.06±0.2°、12.42±0.2°、14.68±0.2°、15.10±0.2°、16.61±0.2°、17.78±0.2°、18.13±0.2°、18.48±0.2°、19.12±0.2°、19.98±0.2°、20.25±0.2°、21.76±0.2°、22.09±0.2°和24.75±0.2°处有衍射峰；
6、更进一步地，所述式i化合物的晶型a，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种晶型，其特征在于，其为式I化合物的晶型A、式I化合物的晶型B、式I化合物的富马酸盐晶型A、式I化合物的富马酸盐晶型B、式I化合物的富马酸盐晶型C、式I化合物的柠檬酸盐晶型A、式I化合物的柠檬酸盐晶型B、式I化合物的甲磺酸盐晶型A、式I化合物的乙磺酸盐晶型A、式I化合物的乙磺酸盐晶型B、式I化合物的马来酸盐晶型A、式I化合物的马来酸盐晶型B、式I化合物的L-酒石酸盐晶型A、式I化合物的L-酒石酸盐晶型B、式I化合物的L-酒石酸盐晶型C、式I化合物的L-酒石酸盐晶型D、式I化合物的乙醇酸盐晶型A、式I化合物的L-苹果酸盐晶型A、式I化合物的L-苹果酸盐晶型B、式I化合物的马尿酸盐晶型A、式I化合物的琥珀酸盐晶型A、式I化合物的琥珀酸盐晶型B、式I化合物的抗坏血酸盐晶型A、式I化合物的抗坏血酸盐晶型B、式I化合物的己二酸盐晶型A、式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A、式I化合物的苯磺酸盐晶型A和式I化合物的草酸盐晶型A、式I化合物的2-羟基乙磺酸盐晶型A；
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述式I化合物的晶型A，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射，在10.30±0.
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述式I化合物的晶型A，以2θ角表示的X-射线粉末衍射，在6.02±0.2°、7.78±0.2°、10.30±0.2°、11.42±0.2°、12.06±0.2°、12.42±0.2°、14.68±0.2°、15.10±0.2°、16.61±0.2°、17.78±0.2°、18.13±0.2°、18.48±0.2°、19.12±0.2°、19.98±0.2°、20.25±0.2°、21.76±0.2°、22.09±0.2°和24.75±0.2°处有衍射峰；
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述式I化合物的晶型A，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰和相对强度如表8所示；
5.如权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，所述式I化合物的晶型A，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本如图4所示；
6.一种式I化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为式I化合物与酸形成的盐；所述的酸为盐酸、硫酸、马来酸、天冬氨酸、磷酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、龙胆酸或苯甲酸；
7.如权利要求6所述的式I化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的酸为富马酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、马来酸、L-酒石酸、乙醇酸、L-苹果酸、马尿酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、草酸或2-羟基乙磺酸；
8.如权利要求7所述的式I化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物的药学上可接受的盐为如下任一药学上可接受的盐：
9.一种如权利要求6-8任一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式I化合物与酸在溶剂中进行成盐反应，得到所述的式I化合物的药学上可接受的盐；其中，所述的酸为盐酸、硫酸、马来酸、天冬氨酸、磷酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、龙胆酸或苯甲酸；
10.一种药物组合物I，其特征在于，所述的药物组合物I包括物质A以及药学上可接受的载体，所述的物质A为如权利要求1-5任一项所述的式I化合物的晶型A、式I化合物的晶型B、式I化合物的富马酸盐晶型A、式I化合物的富马酸盐晶型B、式I化合物的富马酸盐晶型C、式I化合物的柠檬酸盐晶型A、式I化合物的柠檬酸盐晶型B、式I化合物的甲磺酸盐晶型A、式I化合物的乙磺酸盐晶型A、式I化合物的乙磺酸盐晶型B、式I化合物的马来酸盐晶型A、式I化合物的马来酸盐晶型B、式I化合物的L-酒石酸盐晶型A、式I化合物的L-酒石酸盐晶型B、式I化合物的L-酒石酸盐晶型C、式I化合物的L-酒石酸盐晶型D、式I化合物的乙醇酸盐晶型A、式I化合物的L-苹果酸盐晶型A、式I化合物的L-苹果酸盐晶型B、式I化合物的马尿酸盐晶型A、式I化合物的琥珀酸盐晶型A、式I化合物的琥珀酸盐晶型B、式I化合物的抗坏血酸盐晶型A、式I化合物的抗...
【技术特征摘要】
1.一种晶型，其特征在于，其为式i化合物的晶型a、式i化合物的晶型b、式i化合物的富马酸盐晶型a、式i化合物的富马酸盐晶型b、式i化合物的富马酸盐晶型c、式i化合物的柠檬酸盐晶型a、式i化合物的柠檬酸盐晶型b、式i化合物的甲磺酸盐晶型a、式i化合物的乙磺酸盐晶型a、式i化合物的乙磺酸盐晶型b、式i化合物的马来酸盐晶型a、式i化合物的马来酸盐晶型b、式i化合物的l-酒石酸盐晶型a、式i化合物的l-酒石酸盐晶型b、式i化合物的l-酒石酸盐晶型c、式i化合物的l-酒石酸盐晶型d、式i化合物的乙醇酸盐晶型a、式i化合物的l-苹果酸盐晶型a、式i化合物的l-苹果酸盐晶型b、式i化合物的马尿酸盐晶型a、式i化合物的琥珀酸盐晶型a、式i化合物的琥珀酸盐晶型b、式i化合物的抗坏血酸盐晶型a、式i化合物的抗坏血酸盐晶型b、式i化合物的己二酸盐晶型a、式i化合物的对甲苯磺酸盐晶型a、式i化合物的苯磺酸盐晶型a和式i化合物的草酸盐晶型a、式i化合物的2-羟基乙磺酸盐晶型a；
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述式i化合物的晶型a，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射，在10.30±0.2°、12.06±0.2°、12.42±0.2°、14.68±0.2°、15.10±0.2°、17.78±0.2°、18.13±0.2°、19.12±0.2°、20.25±0.2°、21.76±0.2°、22.09±0.2°和24.75±0.2°处有衍射峰；
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述式i化合物的晶型a，以2θ角表示的x-射线粉末衍射，在6.02±0.2°、7.78±0.2°、10.30±0.2°、11.42±0.2°、12.06±0.2°、12.42±0.2°、14.68±0.2°、15.10±0.2°、16.61±0.2°、17.78±0.2°、18.13±0.2°、18.48±0.2°、19.12±0.2°、19.98±0.2°、20.25±0.2°、21.76±0.2°、22.09±0.2°和24.75±0.2°处有衍射峰；
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述式i化合物的晶型a，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图，其衍射峰和相对强度如表8所示；
5.如权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，所述式i化合物的晶型a，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图基本如图4所示；
6.一种式i化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为式i化合物与酸形成的盐；所述的酸为盐酸、硫酸、马来酸、天冬氨酸、磷酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、龙胆酸或苯甲酸；
7.如权利要求6所述的式i化合物的药学上可接受的盐，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，李群，胡文兵，张辛，宗乔，夏庆丰，乐洋，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：武汉人福创新药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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