【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药、化学，具体涉及一种可磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用。
技术介绍
1、磺达肝癸钠是一种新型的高选择性的xa因子抑制剂，是一种纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，它主要通过抗凝血酶(atⅲ)对xa的特殊抑制而发挥疗效。磺达肝癸钠含有五个糖结构单元，它的硫酸盐基团能与atⅲ专一而牢固的结合，是凝血过程的主要内源性调节物。磺达肝癸钠注射液(fondaparinux sodium injection)系法国sanofi公司研制生产的第一个靶向抗xa因子抑制剂，于2002获得美国fda批准，2011年12月获得emea批准。磺达肝癸钠注射液具有生物利用度高、不良反应少、起效快、半衰期长的优点，无血小板减少的副作用，是一种优良的抗凝血药，临床应用无需监测，应用更加简便；对预防术后静脉血栓形成更安全、有效；治疗急性冠状综合征的疗效至少与低分子肝素等同。因此，化学合成制备磺达肝癸钠在整个抗凝领域前景广阔，份额会不断增大。
2、磺达肝癸钠化学化学结构为(用e、d、c、b、a分别代表从左到右的5个单糖片段)，其糖苷键构型从左至右依次为α、β、α、α、α构型，如下结构式所示：
3、
4、任何影响药物纯度的物质统称为杂质，药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容。杂质的研究包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度；这一研究贯穿于
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用，本专利技术不仅制备方法简单，而且目标产物化合物xz19001-01-z01的选择性高，得到的化合物xz19001-01-z01纯度高，可以满足磺达肝癸钠的研发或所述的磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质的衍生物的制备、磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备等方面对于化合物xz19001-01-z01的需求。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：
3、第一方面，本专利技术提供了一种磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质的制备方法，所述磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质包括化合物xz19001-01-z01，其中，所述化合物xz19001-01-z01为o-(2-叠氮基-3,4-二-o-苄基-6-o-苯甲酰基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-o-(2,3-二-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷，具有如下式ⅰ所示的结构：
4、
5、式ⅰ中，糖苷键构型从左至右依次为β、β、β构型。
6、所述制备方法包括以下步骤：
7、化合物xz19001e1与二糖化合物xz19001cd在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；
8、其中，所述化合物xz19001e1为2-叠氮基-6-o-苯甲酰基-3,4-二-o-苄基-2-脱氧-d-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯，具有如下式ⅱ所示的结构：
9、
10、所述二糖化合物xz19001cd为o-(2,3-二-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷，具有如下式ⅲ所示的结构：
11、
12、所述催化剂包括三氟化硼与有机溶剂的络合物，优选地，所述有机溶剂包括乙醚、丁醚、二甲醚、二甲硫醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇等中一种或多种。
13、在本专利技术的一些实施方式中，所述三氟化硼与有机溶剂的络合物包括三氟化硼乙醚络合物(c4h10bf3o)、三氟化硼丁醚络合物(c8h18bf3o)、三氟化硼二甲醚络合物(c2h6bf3o)、三氟化硼二甲硫醚络合物(c2h6bf3s)、三氟化硼四氢呋喃络合物(c4h11bf3o)、三氟化硼乙腈络合物(c2h6bf3n)、三氟化硼甲醇络合物(ch4bf3o)等中一种或多种。
14、在本专利技术的一些实施方式中，所述二糖化合物xz19001cd与所述化合物xz19001e1的摩尔比为(40～130):100，优选为(50～100):100。
15、在本专利技术的一些实施方式中，所述催化剂与所述化合物xz19001e1的摩尔比为(10～30):100，优选为(15～25):100。
16、在本专利技术的一些实施方式中，所述的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80～-10℃，优选为-30～-50℃；反应时间为2～20h，优选为6～16h，更优选为12h。
17、在本专利技术的一些实施方式中，所述糖苷化对接反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯等中一种或多种；进一步优选地，所述溶剂的用量为固体底物的5～15倍重量。
18、在本专利技术的一些实施方式中，所述固体底物包括化合物xz19001e1与二糖化合物xz19001cd。
19、在本专利技术的一些实施方式中，所述糖苷化对接反应在无水条件下进行；优选地，所述糖苷化对接反应在干燥剂存在下进行；更优选地，所述干燥剂包括4a分子筛、硫酸镁、硫酸钠、氯化钙等中一种或多种；进一步优选地，所述干燥剂与所述化合物xz19001e1的质量比为(100～800):100，优选为(200～600):100。
20、在本专利技术的一些实施方式中，所述固体底物包括化合物xz19001e1、二糖化合物xz19001cd、干燥剂。
21、在本专利技术的一些实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
22、(1)取化合物xz19001e1、二糖化合物xz19001cd和干燥剂置于反应器中，抽换气后用惰性气体保护，向反应器中注入溶剂，搅拌，使混合液体冷却至反应温度，保持10～30min后，加入催化剂进行反应2～20h。
23、在本专利技术的一些实施方式中，所述制备方法还包括在反应结束后进行纯化步骤；更优选地，所述纯化步骤包括：(2)向反应体系中加入三乙胺，搅拌5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质包括化合物XZ19001-01-Z01，其中，所述化合物XZ19001-01-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二糖化合物XZ19001CD与所述化合物XZ19001E1的摩尔比为(40～130):100，优选为(50～100):100；和/或
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80～-10℃，优选为-30～-50℃；反应时间为2～20h，优选为6～16h，更优选为12h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述糖苷化对接反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体包括氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气中一种或多种，优选为氮气和/或氩气；和/或
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物XZ19001E1通过以下方法制备得到：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述三氯乙腈与所述化合物XZ19001E的摩尔比为(300～800):100，优选为(400～600):100；和/或
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质；优选地，所述磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质中所述化合物XZ19001-01-Z01的纯度达99％以上。
10.权利要求1-8中任一项所述的制备方法和/或权利要求9所述的磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质在磺达肝癸钠的研发或在所述化合物XZ19001-01-Z01的衍生物的制备、磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质包括化合物xz19001-01-z01，其中，所述化合物xz19001-01-z01为o-(2-叠氮基-3,4-二-o-苄基-6-o-苯甲酰基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-o-(2,3-二-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖叔丁基二甲基硅基苷，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二糖化合物xz19001cd与所述化合物xz19001e1的摩尔比为(40～130):100，优选为(50～100):100；和/或
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80～-10℃，优选为-30～-50℃；反应时间为2～20h，优选为6～16h，更优选为12h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述糖苷化对接反应在溶剂存在下进行；优选地，所述溶剂为无水溶剂；更优选地，所述溶剂为有机溶剂，优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗晓勇，王科，汪建刚，邢玉龙，蔡成书，
申请(专利权)人：四川奥邦古得药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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