【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到药物合成领域，具体涉及到一种(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法。
技术介绍
1、(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯在药物合成领域是一类重要有机中间体，在医药领域中主要用于新型口服xa因子抑制剂阿哌沙班的中间体，c-met激酶抑制剂1,2,4-三唑酮4-苯氧基喹啉衍生物的中间体。
2、(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯合成方法主要分为以下三类：
3、(1)2013年陶海燕等人报道以对甲氧基苯胺，浓盐酸，亚硝酸钠为原料，制备对甲氧基苯重氮盐酸盐，对甲氧基苯重氮盐酸盐再与2-氯乙酰乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇水溶液反应一锅法制备(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，反应收率87.4％(hplc：纯度为97.3％)。其合成反应式如下：
4、
5、该合成方法所用原料亚硝酸钠，盐酸和醋酸钠用量大，醋酸含量高，反应废水多且不易处理；另外，合成方法制备的产品品质差，反应收率仅为87.4％。
6、(2)2017年朱强等人报道以对甲氧基苯胺为原料，硫酸或盐酸，溴化钠与亚硝酸钠重氮化反应制备对甲氧基苯胺重氮盐。对甲氧基苯胺重氮盐与2-氯乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇/乙醚溶剂的反应条件下制备(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，反应收率92.3％(hplc：纯度为98.1％)。其合成反应式如下：
7、
8、该反应亚硝酸钠，醋酸钠投料量较大，反应液中有机溶剂和无机盐浓度较大，废液处理
9、(3)2014年马淑涛等人报道，该方法第一步以对甲氧基苯胺，盐酸，亚硝酸钠为原料，重氮化反应制备对甲氧基苯胺重氮盐酸盐。第二步对甲氧基苯胺重氮盐与2-氯乙酸乙酯，醋酸钠在相转移催化剂催化作用下制备(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，收率97％(hplc：96％)。其合成反应式如下：
10、
11、该合成方法使用相转移催化剂三乙基苄基溴化铵，加快反应速率，缩短了反应时间；废水排放量较大，后处理比较麻烦，不利于规模化生产，产品纯度较差。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的绿色高效的制备方法。该方法化学选择性好，催化剂用量少且可以循环使用，收率较高，产品品质高，分离提纯方法简洁高效，不需要添加额外的碱和有机溶剂，水作反应溶剂反应条件温和绿色环保，反应废水处理简便，为(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯提供一种新的合成方法。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
3、提供一种(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
4、1)控温-10～10℃条件下，依次向对甲氧基苯胺水溶液中逐滴滴加无机酸和亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后，继续反应至反应完全，得对甲氧基苯重氮盐；
5、2)直接向步骤1)的反应液中加入分子筛负载碱性催化剂和溶剂，控温-10～20℃条件下，逐滴滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后继续反应，反应结束，后处理即得(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯；其中：
6、所述分子筛负载碱性催化剂包括介孔分子筛sba-15载体和负载在所述载体上的koh；
7、分子筛负载碱性催化剂用量为2-氯乙酸乙酯投料质量的0.1～1％。
8、按上述方案，所述步骤1)中，滴加完毕后，反应时间为0.5～1h。
9、按上述方案，所述步骤1)中，对甲氧基苯胺与无机酸的摩尔比为1：1.0～3.0；对甲氧基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0～2.0。
10、按上述方案，所述步骤1)中，无机酸为盐酸、稀硫酸、浓硫酸或氢溴酸。
11、按上述方案，所述步骤2)中，反应的溶剂为水、甲醇，乙醇，乙腈或乙酸乙酯。
12、按上述方案，所述步骤1)中的对甲氧基苯胺与所述步骤2)中的2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.0～1.4。
13、按上述方案，所述步骤2)中，反应时间为4～6h。
14、按上述方案，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂中，koh和sba-15的质量比为1：7.5～12。
15、按上述方案，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂通过将koh和介孔分子筛sba-15粉末混合反应后焙烧制备得到。
16、优选地，koh和sba-15的质量比为1：7.5～12。
17、优选地，500～600℃焙烧10-16h。
18、优选地，60～80℃搅拌反应8～15h。
19、优选地，分子筛负载碱性催化剂的制备包括以下步骤：
20、将koh和无水异丙醇混合后加热搅拌溶解，再加入介孔分子筛sba-15，60～80℃搅拌反应8～15h，反应结束后，烘干，500～600℃焙烧10-16h，即得koh/sba-15催化剂。
21、更优选地，加热搅拌溶解温度为60～70℃。
22、更优选地，干燥工艺为100～110℃烘箱中干燥10-16h。
23、按上述方案，所述步骤2)中，介孔分子筛sba-15的制备包括以下步骤：
24、将p123与水和浓盐酸混合得澄清溶液，在40～60℃温度下滴加teos，然后搅拌反应，反应得白色溶胶，老化后冷却，过滤洗涤至中性，干燥，煅烧，得到介孔分子筛sba-15。
25、优选地，老化条件为：115～125℃老化12～24h。
26、优选地，煅烧工艺为：500～600℃煅烧6～12h。
27、优选地，干燥条件为：70～90℃干燥8～10h。
28、优选地，将p123与水和浓盐酸混合后，40～60℃恒温搅拌至溶液澄清。
29、优选地，p123模板剂和盐酸的质量比为1：4.5～5.9，p123模板剂和teos的质量比为1：2.0～2.9。
30、按上述方案，所述步骤2)中，后处理具体工艺为：反应液中加入冰水，搅拌0.5～2h，再升温至40～60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加水洗涤，回收套用；过滤后的反应液进行梯度降温搅拌，然后过滤，粗品用清水于20～30℃下打浆1～2h，过滤，干燥，得到浅黄色粉末固体产物。
31、优选地，所述梯度降温搅拌工艺为：反应液先降温至35～45℃，搅拌1～2h，再降温至20～30℃搅拌1～2h，最后降温至8～12℃搅拌1～2h。
32、本专利技术的有益效果如下：
33、1.本专利技术提供一种一锅法合成(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，首先以对甲氧基苯胺，亚硝酸钠，无机酸为原料，水作反应溶剂，经过重氮化反应制本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应时间为0.5～1h；所述步骤2)中，反应时间为4～6h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，对甲氧基苯胺与无机酸的摩尔比为1：1.0～3.0；对甲氧基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0～2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，无机酸为盐酸、稀硫酸、浓硫酸或氢溴酸；所述步骤2)中，反应的溶剂为水、甲醇，乙醇，乙腈或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的对甲氧基苯胺与所述步骤2)中的2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.0～1.4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂中，KOH和SBA-15的质量比为1：7.5～12。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂通过
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，60～80℃反应8～15h；500～600℃焙烧10-16h。
9.根据权利要求1或7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述介孔分子筛SBA-15的制备为：将P123与水和浓盐酸混合得澄清溶液，在40～60℃温度下滴加TEOS，然后搅拌反应，反应得白色溶胶，老化后冷却，过滤洗涤至中性，干燥，煅烧，得到介孔分子筛SBA-15。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，后处理具体工艺为：反应液中加入冰水，搅拌0.5～2h，再升温至40～60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加水洗涤，回收套用；过滤后的反应液进行梯度降温搅拌，然后过滤，粗品用清水于20～30℃下打浆1～2h，过滤，干燥，得到浅黄色粉末固体产物。
...【技术特征摘要】
1.一种(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应时间为0.5～1h；所述步骤2)中，反应时间为4～6h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，对甲氧基苯胺与无机酸的摩尔比为1：1.0～3.0；对甲氧基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0～2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，无机酸为盐酸、稀硫酸、浓硫酸或氢溴酸；所述步骤2)中，反应的溶剂为水、甲醇，乙醇，乙腈或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的对甲氧基苯胺与所述步骤2)中的2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.0～1.4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂中，koh和sba-15的质量比为1：7.5～12。
【专利技术属性】
技术研发人员：方林，刘小成，邓嘉伦，邱黎，廖振，周润，洪杰，柯建学，张刚，蔡光威，陈一为，李自勇，
申请(专利权)人：华烁医药科技黄冈有限公司，
类型：发明
国别省市：
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