制备杂环硼酸及其衍生物的方法技术

在合成杂环硼酸化合物领域，会聚合成方法对于制备硼吡咯烷及硼吡咯烷衍生物特别有效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及制备杂环硼酸及其衍生物的合成方法。更具体 地，本专利技术涉及制备硼吡咯烷酸及酯的合成方法。
技术介绍
二肽基肽酶-IV (DPP-IV)是一种属于一组脯氨酸/丙氨酸后切割的 氨基二肽酶的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV催化优先从N-末端倒数第二位具 有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质释放N-末端二肽。体内施用合成的DPP-IV 抑制剂已显示出改善血糖控制，并且因此，这样的抑制剂已,皮提"i义用于治疗具有n型糖尿病及相关病症的患者。近来，已经公开了 DPP-IV到DPP-Vffl以及其它相关酶的选择性杂环 硼酸抑制剂。此外，还描述了含有这些化合物的药物组合物及使用这些 化合物的方法。尽管这些应用公开了用于合成杂环硼酸抑制剂的多种方 法，但由于其在用于糖尿病和相关疾病的药物制备和治疗方法上日益增 长的重要性，仍需要具有提高的纯度和产率的制备这些化合物的新方 法。
技术实现思路
本专利技术提供了合成杂环硼酸化合物的高效方法。特别地，因此提供 了制备吡咯烷硼酸及其衍生物的汇聚合成方法。这样的化合物可用于例如治疗罹患糖尿病及相关疾病的患者。简而言之，所述方法涉;5U吏以下 给出的式I的活性羰基化合物与以下给出的式II的氨基化合物的偶联。 使用合适的胺与硼酸保护基以避免在这些基团上不期望的副反应。活性 羰基化合物可以是任何能与胺形成酰胺键的羧酸衍生物。这样的活性羰 基化合物包括但不限于酰氯、混合酸酐、活化酯、叠氮化物等，以及由 羧酸化合物与偶联剂(如二酰亚胺等)偶联形成的中间体。具体实施方式本专利技术提供了用于合成N-取代的氨基乙酰基吡咯烷硼酸及其衍生物的方法。因此，在一个方面，提供了方法，所述方法包括使式I化合 物<formula>formula see original document page 13</formula>偶联，以提供式m化合物<formula>formula see original document page 13</formula>其中，A是OH或可被胺置换的基团； P—是N-保护基；Ri是取代或未取代的烃基，任选地包含如本文所定义的杂原子；优 选地，W是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 或杂芳基烷基；和112和113独立地或一起为能水解成羟基的基团。使用文献中描述的 方法可容易地合成2-吡咯烷硼酸。在本专利技术的另一方面，提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括在碱存在下使用式V化合物L-CH2-COOR，烷基化式IV化合物 Ri-NH2，其中L是稳定的作为带负电荷基团或作为可被离子化而形成 带负电荷基团之基团的离去基团，W如前定义，和R，是羧基保护基团；以提供式vi化合物rLnH-CH2-COOR，；保护仲胺以提供式VH化合物R、N(P—)-CH;rCOOR，；以及将式VII化合物转化为式I化合物。在这方面，胺R、NH2也可 来自商业来源如Sigma Aldrich，也可容易地通过本领域技术人员所公 知的常规方法合成。关于此胺合成的指导方法，参见例如"Advanced Organic Chemistry" 4th Ed., J. March, Wiley Interscience, New York, N. Y. 1992。在一些这类实施方案中，L是C1、 Br、 I、甲磺酸酯或三氟曱基磺 酸酯(triflate )。在另 一些这样的实施方案中，所述碱是碳酸钠、碳酸 钾或碳酸铯。如上所指出的，R，是g保护基比如取代或未取代的烷基、烯基或芳 烷基。因此R，可以是曱基、乙基、叔丁基、烯丙基或苄基。因此，在一 些实施方案中，式VH化合物被碱水解成式I化合物(其中A是OH)。在另一些实施方案中，P—是例如Cbz或Boc。因此，在一些实施方 案中，采用取代或未取代的烷氧基氯代甲酸酯或芳氧基氯代曱酸酯进行式 VI仲胺的保护。该使用J^保护基P^的保护步^j"本专利技术方法特别有利， 因为其使得所需的下游产物易于从所述反应系列的相应副产物中分离出 来。在其它处理操作中，这些副产物的分离难于实现。在本文中所公开的方法的一些实施方案中，A是OH，因此式I为羧酸。同样，使用偶联剂进行式i化合物与式n化合物的偶联。任何适于与仲胺形成酰胺键的偶联剂可用于此反应。合适的偶联剂包括DCC、 DIC、 EDCI、 HATU、 BOP、 BOP隱Cl、 PyBOP、 PyBrOP等。所述偶联可在有 利于反应进行的偶联助剂(coupling additive)的存在下进行，所述偶联助 剂比如但不限于HOBt、 HOAt或DMAP。对于此处的任务来i兌，选#^合 适的偶联剂和偶联助剂的组合是本领域普通技术人员所熟知的。在例如作为盐(比如Hci盐)使用式n化合物的情况下，可在碱存在 下进行所述偶联。可使用不干扰偶联的任何碱，比如三乙胺、二异丙基乙胺、或N-甲基吗啉。所用碱的量将取决于待中和的盐的量以及偶联剂、偶以有助于所述偶M应。选择偶联反应所必需的碱的量和种类是本领域普 通技术人员所熟知的。在本方法的另一个实施方案中，A是可被胺置换的基团。这样的基团 是本领域所公知的且包括例如咪唑基、F、 Cl、 Br、 I、叠氮化物、五氟苯 氧基、对硝基苯氧基、N-氧代琥珀酰亚胺或OC(O)OR，其中R为取代或 未取代的d-8烷基。因此，A和与其连接的g—起形成酰基卣、活性酯、 混合酸酐以及其它活化的i^基团。必要时，可使用上述的碱以中和式II 化合物的盐和/或任何取代反应的酸副产物。在本方法的一些实施方案(其中A是可被胺置换的基团)中，A由相应的酸生成，然后在一锅法反应中与式n化合物反应。例如，在碱存在下，式I的酸(即A是OH)可通过与烷基氯代甲酸酯(例如异丁基氯代曱 酸酯或叔丁基氯代曱酸酯)反应而被转化成混合酸酐(A是OC(O)OR )。通常，所述混合酸酐的形成是在低于室温的温度下(比如约ot:到约-i5r 或更低)进行的。在短时间后，将式n化合物或其盐加入到所述混合酸酐 中以形成式m化合物。如果式n是以酸加成盐的形式，则必须加入足够量或更多的碱以中和酸，比如l.l、 1.2、 1.5、 2或更多当量。在本专利技术的一些实施方案中，W是a) (Cw》烷基；(Cm)烯基；(<:2-12)炔基；(<:3-12)环烷基；或((:3_12) 环烯基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被r6单取代或独立地多取代，且其中所述烷基、烯基、M部分包括直链或支链且可包括环部分；R6是(CL6)烷基；(CL6)烷氧基；环烷基；羧基； 乙酰胺基；M;硝基；卣素；羟基；羟基(d-6)烷基；羟曱基；三氟 甲基；三氟甲li^;氨磺ife^;磺酰胺基；氨甲酰基；芳基；杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基任选地被W单取代或独立地多取代；氨基，其 中所述^J^f壬选地被r8; SOR8; -S02R8; -COR8; -C02R8,-CONHR8; -CON(R8)2; -OR8;或-S-rs单取代或独立地多取代；R7是卣素；(Cw。)烷基；(Cwo)烷緣；(C^o)烷 基氨基；(Cw。) 二烷基氨基；节基；苄氧基；羟基(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括使式Ⅰ化合物　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　与式Ⅱ化合物　　　　＊＊＊　　Ⅱ　　　　偶联以提供式Ⅲ化合物　　　　＊＊＊　　Ⅲ　　　　的方法，其中，　　　　Ａ是ＯＨ或可被胺置换的基团；　　　　Ｐｒ↑［１］是Ｎ－保护基；　　　　Ｒ↑［１］是取代或未取代的烃基，任选地包含杂原子；和　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地或一起是能水解成羟基的基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫艾伦坎贝尔，大卫T温，
申请(专利权)人：芬诺密克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]