本发明专利技术公开一种噁唑类化合物的磷酸盐衍生物，制备时将４－（３，４，５－三甲氧基苯基）－５－（３－羟基－４－甲氧基苯基）噁唑溶入乙腈和Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺的混和溶剂中，与四氯化碳、二甲氨基吡啶及二苄基磷酸反应，制备噁唑类化合物的苄基磷酸酯；然后利用三甲基溴化硅脱除苄基磷酸酯的苄基得到噁唑的磷酸衍生物；最后使噁唑的磷酸衍生物与甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水或醋酸钙反应，得到噁唑类化合物的磷酸盐衍生物。制备方法简洁高效、具有通用性。制备的系列噁唑类化合物的磷酸盐衍生物能够作为抑制微管聚集、选择性靶向肿瘤血管的结构新颖的抗肿瘤药物进行应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。技术背景Lamelladns是从海洋中的海绵、海鞘分离得到的 一 大家族的多芳烃生物碱 类化合物，其结构特征为一吡咯中心被多羟基或多甲氧基苯环取代。研究表明 Lamellarins对多种肿瘤细胞株有极强的细胞毒活性，但是其合成的复杂性使其 成药变得非常困难。抗肿瘤药物Combretastatin A-4 (简称CA-4)是从南非植物Co/w6re"m ca乂》ww 中分离出来的二苯乙烯类化合物，其对P388细胞株的ED5o值为0.0034 pg/mL，微 管蛋白聚合抑制活性的IC5o为2-3 pM。它具有以顺式双键连接的3， 4， 5-三甲氧基 取代的A环和3-羟基4-甲氧基取代的B环。CA-4是一种多靶点的新型抗肿瘤药物， 既能有效抑制微管蛋白的聚合，也是有效的肿瘤血管生长抑制剂。但由于CA-4 水溶性不好，导致药代动力学性能较差，限制了其在临床上的应用；另外结构中 的顺式双键易异构化为热力学更稳定的反式双键，从而活性降低。Wang Le等利 用咪唑、噁唑和吡唑等杂环代替双键连接A、 B环得到了CA-4杂环类似物，解决 了CA-4双键异构化的问题。CA-4杂环类似物中的噁唑类似物4-(3,4, 5-三甲氧基 苯基)-5-(3-羟基一4 —甲氧基苯基)噁唑英文名称4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)oxazole对肿瘤细胞具有较好的抑制活性，但仍 存在亲脂性高、水溶性不好、生物利用度低的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，能 克服含氮的多核芳烃类化合物Lamellarins合成的困难，并且该磷酸盐衍生物水 溶性好，生物利用度高，能够作为抑制微管聚集、选择性靶向肿瘤血管的抗肿 瘤药物。一种噁唑类化合物的磷酸盐衍生物，其特征是它的结构式如下-.式中R为P(0)(ONa)2、 P(0)(OK)2、 P(0)(OLi)2、 P(0)(ONH4)2或P(0)02Ca。 上述的噁唑类化合物的磷酸盐衍生物的制备方法，其特征是将4-(3,4, 5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟基一4一甲氧基苯基)噁唑溶入乙腈和N, N-二甲基甲酰 胺的混和溶剂中，与四氯化碳、二甲氨基吡啶及二苄基磷酸反应，制备噁唑类 化合物的苄基磷酸酯；然后利用三甲基溴化硅脱除苄基磷酸酯的苄基得到噁唑 的磷酸衍生物；最后使噁唑的磷酸衍生物与甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨 水或醋酸钙反应，得到噁唑类化合物的磷酸盐衍生物。本专利技术的磷酸盐衍生物水溶性好，能够改善先导物的生物利用度和提高药 物分子的靶向肿瘤血管性，制备方法简便，路线较短，条件易于控制，大大提 高了合成的效率。具体实施方式结构简单且具有显著抗肿瘤活性的Lamellarin 1C和CA-4的噁唑类似物 4-(3，4， 5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟基—4一甲氧基苯基)噁唑在结构上具有一定 的骨架相似性，CA-4的噁唑类似物相当于用噁唑环置换Lamellarin骨架中心的 吡咯环。因此本专利技术以CA-4的噁唑类似物模拟Lamellarins作为先导化合物， 进行结构修饰，制备出抑制微管聚集、具有选择性靶向内皮细胞功能的高活性 化合物，在此基础上来获得对体内既成肿瘤血管具有明显的破坏作用的结构新 颖的微管结合类抗肿瘤药物是有意义的。本专利技术将药物分子与磷酸基团相连形成磷酸盐衍生物，有助于药物分子向细 胞内转运，并且在进入药物靶点前具有很好的稳定性和较长的半衰期；磷酸盐前 药在体内可被内源性的磷酸酶水解为母药释放出来，而癌细胞表面磷酸酯酶活性 较高使水解作用具有选择性。通过磷酸盐前药给药可以提高药物分子的水溶性、 选择性以及降低药物的毒副作用和不良反应。 噁唑类化合物的磷酸盐衍生物的制备，其具体步骤如下磷酸盐衍生物将0.5 mmol的4-(3， 4， 5_三甲氧基苯基)-5-(3-羟基一 4一甲氧基苯基)噁唑 溶入10 mL乙腈和N、 N-二甲基甲酰胺的混和溶剂中，在氩气保护下，-10°C 下滴加0.3 mmol四氯化碳，搅拌10分钟后，加入O.lmmol 二甲氨基吡啶，5 分钟后，缓慢滴加1.5 mmol二苄基磷酸，-10°<:反应2小时后，反应液用乙酸 乙酯(3x30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到白色固体苄基 磷酸酯。将0.3 mmol苄基磷酸酯溶于5 mL二氯甲垸中，在氩气保护、冰浴下 滴加1.0 mmol三甲基溴化硅，搅拌45分钟后，减压蒸馏，得到白色固体噁唑 类化合物的磷酸衍生物。不经分离，加入5mL无水乙醇，然后加入碱，室温下 反应过夜，减压蒸馏除去溶剂，用丙酮/水重结晶得到白色固体，即为本专利技术的 磷酸盐衍生物。上述反应中所述的4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟基一4_甲氧基苯基)噁唑、四氯化碳、二甲氨基吡啶、二苄基磷酸的摩尔比是l: 0.3 — 0.7: 0.1-0.2:1-5;采用三甲基溴化硅脱除苄基保护基时，所述的苄基磷酸酯与三甲基溴化硅的摩尔比是l: 3.0-5.0;所述的碱为甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水或醋酸钙，噁唑类化合物的磷酸衍生物与碱的摩尔比是1.0: 2.0-4.0。上述反应得到的本专利技术的噁唑类化合物的磷酸盐衍生物的结构式为结构式中R=P(0)(ONa)2时为磷酸钠盐衍生物；结构式中R=P(0)(OK)2 时为磷酸钾盐衍生物；R-P(0)(0Li)2时为磷酸锂盐衍生物；！^P(0)(ONH4)2时为 磷酸胺盐衍生物；R=P(0)02Ca时为磷酸钙盐衍生物。本专利技术的噁唑类化合物的磷酸盐衍生物具有水溶性好，生物利用度高的优 点，能够作为抑制微管聚集、选择性靶向肿瘤血管的抗肿瘤药物进行应用。权利要求1.一种噁唑类化合物的磷酸盐衍生物，其特征是它的结构式如下式中R为P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、P(O)(OLi)2、P(O)(ONH4)2或P(O)O2Ca。2. 权利要求1所述的噁唑类化合物的磷酸盐衍生物的制备方法，其特征是将4-(3,4, 5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟基一4一甲氧基苯基)噁唑溶入乙腈和N, N-二甲基甲酰胺的混 和溶剂中，与四氯化碳、二甲氨基吡啶及二苄基磷酸反应，制备噁唑类化合物的苄基 磷酸酯；然后利用三甲基溴化硅脱除苄基磷酸酯的苄基得到噁唑的磷酸衍生物；最后 使噁唑的磷酸衍生物与甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水或醋酸钙反应，得到噁唑 类化合物的磷酸盐衍生物。3. 如权利要求2所述的噁唑类化合物的磷酸盐衍生物的制备方法，其特征是所述的 4-(3，4,5-三甲氧基苯基)-5-(3_羟基一4一甲氧基苯基)噁唑、四氯化碳、二甲氨基吡啶、二苄基磷酸的摩尔比是l: 0.3 — 0.7: 0.1-0.2: 1-5。4. 如权利要求2所述的噁唑类化合物的磷酸盐衍生物的制备方法，其特征是所述的 苄基磷酸酯与三甲基溴化硅的摩尔比是1: 3.0-5.0。5. 如权利要求2所述的噁唑类化合物的磷酸盐衍生物的制备方法，其特征是所述的 噁唑的磷酸衍生物与甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水或醋酸钙的摩尔比是1.0: 2.0-4.0。全文摘要本专利技术公开一种噁唑类化合物的磷酸盐衍生物，制备时将4-(3，4，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种噁唑类化合物的磷酸盐衍生物，其特征是它的结构式如下：＊＊＊式中Ｒ为Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）↓［２］、Ｐ（Ｏ）（ＯＫ）↓［２］、Ｐ（Ｏ）（ＯＬｉ）↓［２］、Ｐ（Ｏ）（ＯＮＨ↓［４］）↓［２］或Ｐ（Ｏ）Ｏ↓［２］Ｃａ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，赵育，李春霞，王鹏，李静，耿美玉，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]
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