杂环硼酸化合物制造技术

提供了具有式Ⅰ的二肽基肽酶Ⅳ（ＤＰＰ－Ⅳ）抑制化合物，其中ｎ为１－３；Ｘ为ＣＨ↓［２］、Ｓ、Ｏ、ＣＦ↓［２］或Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；Ｚ为Ｈ、卤素、羟基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－１２］）烷基、（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用Ｒ７单取代或独立地多取代；任选地，Ｘ和相邻环碳以及Ｚ一起形成稠合环丙基；任选地，在含Ｘ的环中有一个键是双键；ＣＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉｉ］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如本文中所述。描述了制备这些化合物的方法并且描述了利用在含有这些化合物的药物组合物中的式Ⅰ化合物来治疗糖尿病特别是Ⅱ型糖尿病和其它相关疾病的方法。本文中还描述了含有这些化合物和其它抗糖尿病药剂的组合的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及硼酸化合物及其作为脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶(post-proline/alanine cleaving amino-dipeptidase)的抑制剂的用途。本专利技术还涉及单独使用或结合另一种治疗药剂使用这种抑制剂以治疗DPP-IV相关疾病的方法，例如治疗II型糖尿病和糖尿病并发症、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和相关疾病以及各种免疫调节疾病和慢性炎症性肠病。因此，本专利技术在医药化学、药理学以及医学
中具有应用。
技术介绍
下文背景评述有助于理解本专利技术。该评述的内容并不是对现有技术的特性或内容的认可。 二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是属于脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶组的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV仅催化N-端二肽从具有N-端次末端脯氨酸或丙氨酸的蛋白质中的释放。 DPP-IV的生理学作用还没有完全证实。它被认为在神经肽代谢、T-细胞激活、胃溃疡、功能性消化不良、肥胖、食欲调节、空腹血糖受损(IFG)和糖尿病中起着重要作用。具体地，DPP-IV涉及葡萄糖代谢的控制，这是由于它的底物包括促胰岛激素、胰高血糖素类肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)，这些物质通过去除它们的两个N-端氨基酸而灭活。 DPP-IV的合成抑制剂的体内给药防止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的更高血浆浓度、增加的胰岛素分泌以及由此改善的葡萄糖耐受性。因此，这种抑制剂被建议用于治疗II型糖尿病患者，II型糖尿病是一种特征在于降低的葡萄糖耐受和胰岛素耐受的疾病。 已经发现具有DPP-IV的底物和抑制剂特异性的脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶，包括DPP7、DPP8、DPP9和成纤维细胞激活蛋白质(FAP)。因此，这种抑制剂会影响酶集合中的许多成员。每一种这些脯氨酸/丙氨酸后切割酶的精确生理作用都没有很好地确定。因此，分别抑制它们中的每一种、抑制它们的子集或同时将它们全部抑制将具有不确定的生理效应。 糖尿病血脂异常(dyslipidemia)的特征在于多种脂蛋白缺陷，包括适度高血清水平的胆固醇和甘油三酸酯、小LDL颗粒和低水平的HDL胆固醇。最近的临床试验结果揭示了在糖尿病和非糖尿病患者中减少胆固醇治疗的有益效果，因此支持了在治疗糖尿病血脂异常方面的日益重要性。对糖尿病血脂异常深入治疗的这种需要得到了National Cholesterol Education Program＇s Adult Treatment Panel III的支持。 肥胖是诱发许多非常普通疾病例如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病的公知风险因素。胖人以及由此这些疾病的发生率在整个工业化社会中正在增加。除锻炼、饮食和食物控制之外，目前不存在有效和可接受的用于减轻体重的令人信服的药理治疗。但是，由于它作为风险因素而在致命和普通疾病中具有间接但重要的影响，因此寻求肥胖或食欲调节的治疗方法是很重要的。即使轻微肥胖也增加早死、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型的癌的风险。在工业化西方社会中，肥胖症的患病率在过去的几十年中明显增加。由于肥胖症高患病率及其健康影响，它的预防和治疗应该是高度优先的公共健康项目。 目前，可利用各种技术来实现初始重量减轻。不幸的是，初始重量减轻不是最佳治疗目标。而且，问题在于大多数肥胖患者最终恢复了它们的体重。确立和/或持续重量减轻的有效方法是现今治疗肥胖中的主要难题。 因此，存在对可用于抑制DPP-IV而不抑制免疫系统的化合物的需求。 已经给出了几种抑制DPP-IV的化合物，但是所有这些化合物在效力、稳定性、选择性、毒性和/或药物动力学特性方面受限。这些化合物例如已经在WO 98/19998、WO 00/34241、美国专利6124305(Novartis AG)和WO 99/38501(Trustees of TuftsUniversity)中公开。
技术实现思路
本专利技术提供在治疗疾病中有效的DPP-IV抑制剂，所述疾病可通过DPP-IV的抑制来调节或正常化。更具体而言，本专利技术涉及抑制DPP-IV的含硼酸的杂环化合物及其衍生物，并涉及制备这些化合物的方法。另外，本专利技术提供包含本专利技术化合物的药物组合物及其包含一种或多种其它类型抗糖尿病药剂的组合；用于抑制DPP-IV的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂；还有用作药物的化合物以及它们在制备用于治疗疾病的药物的方法中的用途，所述疾病经DPP-IV的抑制被调节或正常化。 附图说明 图1表示存在于本专利技术化合物水溶液中线型和环状异构形式的百分比的pH相关性。 专利技术详述 本专利技术提供式I的化合物 包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐，其中 n为1-3； X为CH2、S、O、CF2或C(CH3)2； Z为H、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-12)烷基、(C3-12)环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代； 任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；和 任选地，在含X的环中有一个键是双键； R1和R2独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流体体中水解为羟基的基团； CRiRii可以存在或不存在，其中如果CRiRii存在，则Ri、Rii、R3、R4和R5选自(aa)、(bb)或(cc) (aa)Ri、Rii、R3和R4是氢；且 R5是 a)氢； b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取代，且其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分； R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、卤素、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基；其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代，氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、-CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代； R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基； R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10)环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代；其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代； c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代； d)茚满基、1，2，3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅵ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅵ）　包括其全部环状异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐、任何前药，其中：　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地或一同是－ＯＨ、Ｍ↑［＋］为药学上可接受阳离子的－Ｏ↑［－］Ｍ↑［＋］、带有硼酸保护基的羟基或能够在生理ｐＨ值水溶液中或生物流体中水解为羟基的基团；　Ｒ↓［ｘ］是氢、（Ｃ↓［１－８］）烷基、（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用Ｒ↑［１２］在环上单取代或独立地双取代；　Ｒ↑［１２］是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基（Ｃ↓［１－６］）烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用Ｒ↑［７］单取代或独立地多取代；　Ｒ↑［７］是卤素、（Ｃ↓［１－１０］）烷基、（Ｃ↓［１－１０］）烷氧基、（Ｃ↓［１－１０］）烷基氨基、（Ｃ↓［１－１０］）二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基（Ｃ↓［１－６］）烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、Ｎ－羟氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；　在不对称碳Ｃ↑［ａ］和Ｃ↑［ｂ］处的波浪线对于每一个不对称碳而言独立地表示Ｒ构型、Ｓ构型或两种构型的混合物，使得包括所有立体异构体和所有立体异构混合物。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫艾伦坎贝尔，大卫T温，
申请(专利权)人：芬诺密克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]