用于合成选择性ＤＰＰ－ＩＶ抑制剂的方法和中间体技术

本发明专利技术提供了用于合成二肽基肽酶Ⅳ（ＤＰＰ－Ⅳ）选择性抑制剂的方法和中间体。将羧酸盐与硼－脯氨酸衍生物偶联提供保护形式的ＤＰＰ－Ⅳ抑制剂，其可被去封闭以得到药用化合物。所述羧酸盐可以是钠盐或二环己基铵盐的晶体形式。所述抑制剂可用于治疗糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成选择性DPP-IV抑制剂的方法和中间体相关申请的交叉引用本申请要求2007年3月8日提交的美国申请No. 60/893,842、 2008年 l月25日提交的美国申请No. 61/023,487、2007年7月12日提交的美国申 请No. 60/959,226以及2008年2月18日提交的美国申请No. 61/029,506 的优先权，所有这些申请的全部内容均在此通过引用并入本文。
技术介绍
二肽基肽酶-IV (DPP誦IV, dipeptidyl peptidase IV)是二肽基肽酶家 族成员之一，其能将N-末端二肽残1^蛋白质上切割下来，尤其是当所述 二肽包含位于N-末端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸残基时。DPP-IV被 认为参与葡萄糖调控，因为其肽分解作用使促胰島素激素肽-胰高血糖素样肽画l( GLP-1 )和抑胃肽(GIP， gastric inhibitory protein )失活。抑制DPP-IV (例如体内施用合成抑制剂)可起到提高GLP-1和GIP血浆浓度的作用， 并因此改善血糖控制。因此，这样的合成抑制剂可用于治疗糖尿病及相关病症。然而，该DPP酶家族还存在其它成员，包括DPP-VII、 DPP-VIII、 DPP-IX和FAP (成纤维细胞活化蛋白)，其对DPP-IV具有相似的底物特 异性。已知在哺乳动物中抑制这些酶中的某些酶(例如DPP-VIII)可引起 毒性作用。因此，为了在医学上有用，DPP-IV抑制剂还必须表现出相对 于DPP酶家族其它成员的对DPP-IV的选择性。已经开发了某些这样的选择性DPP-IV抑制剂，如以下这些文件所公 开的2006年11月16日/>开的7>开号WO2005/047297的PCT专利申请 公开以及美国申请公开Nos. 2006/0258621、 2006/0264400 (现在为2008年 l月8日7>布的美国专利No. 7,317,109)以及2006/0264401。在这些申请里的某些申请中，公开了 DPP-IV被下式结构的化合物 所抑制<formula>formula see original document page 17</formula>其中Ra和Rb是OH，从而提供了硼酸或其盐或其保护形式。所述化合物被称为吡咯烷-3-基-甘氨酰基-硼-脯氨酸及其衍生物，或者更一般而 言，称为吡咯烷-3-基-甘氨酰基氨基烷基硼酸酯。2008年1月8日授权 的美国专利No. 7,317,109要求保护该结构的化合物，并且还要求保护所 述化合物用于选择性抑制DPP-IV的用途，例如在患有可通过抑制 DPP-IV而被调节或正常化的不良状况(例如糖尿病或其它葡萄糖代谢 障碍)的哺乳动物中。在本专利技术人的共同未决的PCT申请No. PCT/US2006/029451中， 提供了一种制备上式化合物的硼酸酯保护形式的方法<formula>formula see original document page 17</formula>其中适当的活化(HOBt / EDAC / NMM / DCM)引起l-节氧羰基吡咯 烷-3-基-N-节氧羰基甘氨酸的羧酸基团与受保护的硼-脯氨酸偶联产生 DPP-IV抑制性化合物N-(吡咯烷-3-基甘氨酰基)硼-脯氨酸的二-爷氧羰 基(Cbz)形式。硼-脯氨酸衍生物意指其中氨基酸的羧酸部分已经被硼 酸部分或其受保护形式(例如硼酸酯)替代的脯氨酸类似物。Ra和Rb 是被保护的羟基，其可被脱保护而形成N-(吡咯烷-3-基甘氨酰基)硼-脯氨酸或其盐。因此，l-千氧羰基吡咯烷-3-基-N-千氧羰基甘氨酸是制备选择性DPP-IV抑制剂N-(吡咯烷-3-基甘氨酰基)硼-脯氨酸的关键中间体。
技术实现思路
本专利技术的实施方案涉及合成吡咯烷-3-基甘氨酰基-硼-脯氨酸类的某些DPP-IV抑制性化合物的方法以及可用于实施所述合成方法的中间体。本专利技术的一个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法NPG(I)其中PG各自独立地是氮保护基，W和Rb各自是羟基或其盐，或者是可被转化成羟基或其盐的基团，或者Ra和Rb与它们所连接的硼原子一起形成可转化成B(OH)2或其盐的环状结构；所述方法包括使式(II)的羧酸盐，其中M是阳离子(II)与式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐(III)在适于形成酰胺键的条件下相接触，以提供式(D化合物。本专利技术的一个实施方案提供了制备式(IV)化合物的方法:<formula>formula see original document page 19</formula>其中PG各自独立地是氮保护基，Ra和Rb各自是轻基，i^^ij是^::I:基或其盐的基团，或者R，Rb与它们所连接的硼原子一起形成可转化成B(OH)2或其盐的环状结构；所述方法包括使式(v)的羧酸盐(即式Ui)化合物的(R)-立体异构体),其中M是阳离子<formula>formula see original document page 19</formula>与式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐<formula>formula see original document page 19</formula>在适于形成酰胺键的条件下相接触，以提供式(iv)化合物本专利技术的一个实施方案提供了制备式(VII)化合物的方法:(VII)其中PG各自独立地是氮保护基，Ra和Rb各自是羟基或其盐，或者是可被转化成羟基或其盐的基团，或者Ra和Rb与它们所连接的硼原子一起形成可转化成B(OH)2或其盐的环状结构；所述方法包括使式(V)的羧酸盐，其中M是阳离子PG、 Q O<formula>formula see original document page 20</formula>(V)与式(IX)的受保护的硼-脯氨酸或其盐<formula>formula see original document page 20</formula>(IX)在适于形成酰胺键的条件下相接触，以提供式(VII)化合物,本专利技术的一个实施方案提供了式(II-Cbz-Na)的钠盐<formula>formula see original document page 21</formula>包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和水合物，其中PG均为Cbz基团，并且M+是钠离子。本专利技术的另一个实施方案提供了式(V-Cbz-Na)的钠盐式(II-Cbz-Na)化合物的(R)-立体异构体，包括其互变异构体、溶剂化物和水合物。本专利技术的另一个实施方案提供了上述化合物的晶体形式。所述晶体形式可通过本文所提供的X射线粉末衍射数据等来表征。本专利技术的另 一个实施方案提供了制备式(II-Cbz-Na)或式(V-Cbz-Na)化合物或其晶体形式的方法，所述方法包括从水性皂化反应混合物的有机萃取物中进行回收，所述水性皂化混合物之前已将pH调节至约5.5-7.5。所述水性皂化混合物可以是氢氧化钠介导的相应酯(例如甲基酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中ＰＧ各自独立地是氮保护基，以及　Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自是羟基或其盐，或者是可转化成羟基或其盐的基团，或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与它们所连接的硼原子一起形成可转化成Ｂ（ＯＨ）↓［２ ］或其盐的环状结构；　所述方法包括：　使式（Ⅱ）的羧酸盐　＊＊＊　（Ⅱ）　其中Ｍ是阳离子，　与式（Ⅲ）的受保护的硼－脯氨酸或其盐　＊＊＊　（Ⅲ）　在适于形成酰胺键的条件下相接触，以提供式（Ⅰ）化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-8 60/893,842;US 2007-7-12 60/959,226;US 1.一种制备式(I)化合物的方法其中PG各自独立地是氮保护基，以及Ra和Rb各自是羟基或其盐，或者是可转化成羟基或其盐的基团，或者Ra和Rb与它们所连接的硼原子一起形成可转化成B(OH)2或其盐的环状结构；所述方法包括使式(II)的羧酸盐其中M是阳离子，与式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐在适于形成酰胺键的条件下相接触，以提供式(I)化合物。2.权利要求l的方法，其中所述式(I)化合物是式(IV)化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>所述方法包括使包含式(V)化合物的式(II)羧酸盐<formula>formula see original document page 3</formula>与式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐<formula>formula see original document page 3</formula>在适于形成酰胺键的条件下相接触，以提供式(IV)化合物。3.权利要求l的方法，其中所述式(I)化合物是式(VII)化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>所述方法包括:使包含式(V)化合物的式(II)羧酸盐<formula>formula see original document page 4</formula>与包含式(IX)化合物的式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐<formula>formula see original document page 4</formula>在适于形成酰胺键的条件下相接触，以提供式(VII)化合物。4. 权利要求l-3中任一项的方法，其中PG是千SJ^羰基(Cbz)。5. 权利要求l-4中任一项的方法，其中M+是金属离子或者取代或未 取4戈的铵离子。6. 权利要求l-5中任一项的方法，其中M+是钠离子或二环己基铵离子。7. 权利要求l-6中任一项的方法，其中Ra和Rb与它们所连接的硼原 子一起形成可转化成B(OH)2或其盐的环状结构。8. 权利要求7的方法，其中所述环状结构包括单萜二醇的环状硼酸二酯。9. 权利要求8的方法，其中所述环状结构包括蒗烷二醇的环状硼酸二酯。10. 权利要求l-9中任一项的方法，其中所述适于形成酰胺键的M 包括在有机溶剂中存在羧基活化剂和脱水剂。11. 权利要求10的方法，其中所述羧基活化剂包括iV-羟基化合物。12. 权利要求ll的方法，其中所述7V-羟基化合物包括7V-羟基苯并三峻。13. 权利要求10-12中任一项的方法，其中所述脱水剂包括碳二亚胺。14. 权利要求13的方法，其中所述碳二亚胺包括7V-(3-二曱基氨基丙 基HV，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC )。15. 权利要求10-14中任一项的方法，其中所述有机溶剂包括二氯甲 烷或二甲基甲酰胺。16. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述适于形成酰胺键的4Hf 包括存在有机喊。17. 权利要求16的方法，其中所述有机碱包括iV-甲基吗啉。18. 权利要求l-3中任一项的方法，其中PG在每种情形下是爷M羰 基(Cbz)， M+是钠离子，Ra和Rb以及它们所连接的硼原子一起形成落 烷二醇硼酸二酯，所述适于形成酰胺键的条件包括在二氯甲烷中存在l-羟基苯并三唑、AL甲基吗啉以及tV-(3-二甲基氨基丙基)-tV，-乙基碳二亚胺 盐酸盐19. 权利要求18的方法，其中所述条件包括约0'C至约5。C的温度。20. 权利要求l-3中任一项的方法，其中PG在每情形下是千lL^羰 基(Cbz)， M+是二环己基铵离子，Ra和Rb以及它们所连接的硼原子一 起形成蒗烷二醇硼酸二酯，所述适于形成酰胺键的条件包括在二甲基曱酰 胺中存在1-羟基苯并三唑、7V-曱基吗啉以及iV-(3-二甲基氨基丙基)-iV，-乙 基碳二亚胺盐酸盐。21. 权利要求20的方法，其中所述条件包括约15。C至约25。C的温度。22. 包含式(II-Cbz-Na )化合物<formula>formula see original document page 6</formula>的权利要求l的式(II)化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶 剂化物和水合物。23.包含式(V-Cbz-Na )化合物的权利要求2或3的式(V)化合物，包括其立体异构体、互变异构体、 溶剂化物和水合物。24. 权利要求22或23的化合物的晶体形式，包括其立体异构体、 互变异构体、溶剂化物和7JC合物，其特征在于基本上如图1所示的DSC， 基本上如图2所示的X射线粉末衍射图以及基本上如图3所示的溶液质 子醒R镨。25. 权利要求24的晶体形式，其(R)-构型的立体化学纯度为至少约 80wt%，或至少约90wtV。，或至少约95wt。/。，或至少约98wt。/。，或 至少约99wt%。26. 权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的晶体形式， 其是通过包括在pH约5.5-7.5的水性介质中利用不与水混溶的溶剂进行(V-Cbz-Na)萃取的方法制备的。27. 权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的晶体形式， 其差示扫描量热的吸热峰在约1781C ，或者X射线粉末衍射的20极大值 为约9.57、 11.25、 14.37、 16.34、 16.72、 16.96、 17.34、 18.38、 18.61、 18.97、 19.29、 19.51、 20.34、 21.07、 21.24、 21.81、 22.54、 23.11、 23.45、 24.41、 25.33、 25.82、 27.10、 28.02以及29.97度,或者二者皆满足。28. —种制备权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的 晶体形式的方法，所述方法包括从水性皂化反应的不与水混溶有机溶剂 的萃取物中回收所述化合物或所述晶体形式，所述水性皂化反应预先已 将高pH调节至约5.5-7.5。29. 权利要求28的方法，其中所述约5.5-7.5的pH是约5.7至约5.9。30. 权利要求28的方法，其中所述水性皂化反应是下式酯的氢氧化钠 急化反应其中R包括低级烷基或芳基。31. 权利要求30的方法，其中R是甲基或乙基。32. 权利要求28的方法，其中所述萃取物是利用二氯曱烷得到的。33. 权利要求32的方法，其还包括除去二氯甲烷以提供残留物以及将 醚加到所述残留物中。34. 权利要求33的方法，其中所述醚包括MTBE、 THF或乙醚。35. 权利要求33或34的方法，其中式(II)的晶体形式是通过结晶 从醚中回收的。36.权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的晶体形式，或者通过权利要求28-35中任一项的方法制备的化合物，其还包含最高约20%的式(II-Cbz-A)的游离羧酸<formula>formula see original document page 8</formula>37.包含式(II-Cbz-DCHA)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>的权利要求l的式(II)化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和水合物。38.包含式(V-Cbz-DCHA)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>的权利要求2或3的式(V)化合物，包括其立体异构体，互变异构体、溶剂化物和7jC...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫艾伦坎贝尔，埃米莉娅PT莱唐，吴振平，王朋，
申请(专利权)人：芬诺密克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]