本发明专利技术以(S，S)-CsDPEN与过渡金属络合物为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体，然后经过硝基还原，甲酰化，环化等反应步骤，得到关键中间体FM 1。接着以Pt/C为催化剂，α-甲基苯乙胺为手性助剂合成中间体FM 2-3，经酒石酸成盐，游离，脱α-甲基苯乙基以及与苯甲醛反应后制备手性胺中间体FM 2。两个关键中间体反应偶联后，去除保护基得到(R，R)福莫特罗FM4。FM4与酒石酸成盐制备得到目标产物(R，R)-福莫特罗酒石酸盐FM 5。本发明专利技术用不对称氢转移和手性助剂的方法合成(R，R)-福莫特罗，取得了较高的产率和很好的ee值，与化学拆分方法合成手性福莫特罗相比，有总产率较高，反应条件温和，成本低廉等优点，有利于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
,r)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法【专利摘要】本专利技术以(S，S)-CsDPEN与过渡金属络合物为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体，然后经过硝基还原，甲酰化，环化等反应步骤，得到关键中间体FM?1。接着以Pt/C为催化剂，α-甲基苯乙胺为手性助剂合成中间体FM?2-3，经酒石酸成盐，游离，脱α-甲基苯乙基以及与苯甲醛反应后制备手性胺中间体FM?2。两个关键中间体反应偶联后，去除保护基得到(R，R)福莫特罗FM4。FM4与酒石酸成盐制备得到目标产物(R，R)-福莫特罗酒石酸盐FM?5。本专利技术用不对称氢转移和手性助剂的方法合成(R，R)-福莫特罗，取得了较高的产率和很好的ee值，与化学拆分方法合成手性福莫特罗相比，有总产率较高，反应条件温和，成本低廉等优点，有利于工业生产。【专利说明】一种(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法
(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2_肾上腺受体激动剂福莫特罗的新方法，属于手性β 2-肾上腺受体激动剂合成
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技术介绍
本专利技术涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物_(R，R)福莫特罗的合成。结构如下:【权利要求】1.(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称氢转移合成方法，其特征在于: 第一步:4_苄氧基-3-硝基苯乙酮(FM1-2)的制备 以4-羟基-3-硝基苯乙酮(FMl-1)为原料，与苄基氯、碳酸钾、碘化钾在丙酮中回流反应12-72h，制备得到苄基保护产物FM1-2 ； 第二步:1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM1-3)的制备将第一步制得的化合物FM1-2与液溴按1: 0.5-1.5摩尔比投料，0-401:反应12-4811，得α-溴代酮产物粗品，重结晶后得FM1-3 ;其中反应溶剂可选冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF;重结晶溶剂可选乙醇、甲醇、乙酸乙酯； 第三步:(S，S) -CsDPEN(L-3)的制备 D-樟脑-10-磺酸(L-1)在氮气保护下与二氯亚砜加热回流反应12-24h得中间体L-2 ；L-2与(13，25)-1，2-二苯基乙二胺在二氯甲烷反应6~811制备得1^-3粗品；甲醇重结晶2~3次得白色絮状固体L-3; 第四步:(R)_1_(4-(节氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)的制备氮气保护下，(S，S)-CsDPEN(L-3)与过渡金属试剂在水溶液中搅拌反应l_6h制备得到手性催化剂，反应温度为20-40°C ;反应完全后加入FM1-3的二氯甲烷溶液，搅拌反应4-24h，反应温度为20-60°C ;反应完毕后用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗产物，粗产物经柱层析后得到(R)-l_(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4);其中过渡金属可选用Rh、Ru、Pd、Ir ； 第五步:(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制备将第三步制备的手性醇中间体FM1-4在Pt/C催化下氢化得(R)-1- (4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到FM1-5粗品，重结晶后制备得到光学纯度大于99%的FM1-5 ;其中氢化反应的氢气压力为l_5MPa，反应时间12_24h，温度30_60°C，反应加入二甲硫醚，用量为0.5% mol ;甲酰化试剂可选甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系；重结晶溶剂可选用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯； 第六步:(R) _N_ (2-(节氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酸胺FMl的制备(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇FM1-5与碳酸钾在甲醇-四氢呋喃混合溶剂中室温反应2h，萃取、干燥后得到中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FMl ； 第七步:(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2_丙胺(FM2)的制备以对甲氧基苯基丙酮(FM2-1)为原料，(R)-a-甲基苯乙胺(FM2-1)为手性助剂，在5% Pt/C催化下氢化得到手性胺中间体(R，R)-l-(4-甲氧基苯基)-Ν-(1-苯基乙基)-2-丙胺FM2-3，其中反应温度为0-60°C，反应溶剂可选甲醇、乙醇、四氢呋喃，氢气压力为l-5MPa ；FM2-3在乙醇-水溶液中与(L) -(+)-酒石酸回流反应l_4h，冷却、抽滤得微红色的针状晶体，重结晶得FM2-3的酒石酸盐，重结晶溶剂为乙醇/水=I: 0.1-10 ；FM2-3的酒石酸盐在乙醇溶液中与氢氧化钠室温搅拌2h，脱溶，加入水和二氯甲烷萃取，有机相脱溶后得淡黄色油状液体FM2-3 ;将FM2-3溶于甲醇溶液中，10% Pd/C催化氢化得无色透明液体；将无色透明液体溶于甲醇，再加入10% Pt/C和苯甲醛，室温氢化，搅拌反应l_4h，抽滤，得无色透明液体(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺FM2 ； 第八步:(R，R)-N-苄基-N--2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺(FM3)的制备 将第六步和第七步制备的FMl和FM2在无溶剂条件下120°C反应6_24h，得到FM3粗产物，柱层析后得(R，R，R)-N-(l-苯基乙基)-N--2-羟基-2- (4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(Ν_(1-甲基-2-(ρ-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)，即光学纯的福莫特罗；其中催化剂Pd/C用量为10 %底物量，反应溶剂可选甲醇、乙醇，温度15-40 V，反应时间4-24h ； 第十步:(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM)盐制备 将第九步制备的FM4加入甲苯/异丙醇混合溶液中，搅拌至完全溶解，加入酒石酸水溶液，搅拌2-6h，抽滤，洗涤，干燥，得FM5粗品；其中甲苯:异丙醇体积比为10: 1-1: 10；反应温度20-60°C ;将FM5粗品溶于40-55°C的异丙醇中，搅拌反应l_2h，将温度缓慢降至25°C，搅拌lh，抽滤，洗涤，干燥，得(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM5)。2.根据权利要求1所述的(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于:所述的第二步的的1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM3)制备，重结晶溶剂优选乙醇、乙酸乙酯。3.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于:所述第四步(R) _1_ (4-(节氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇⑷制备，催化剂为(S,S) -CsDPEN(L-3)与过渡金属试剂形成的络合物，过渡金属优选Rh、Ru。4.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于:所述的第五步的(R) _1_ (4-(节氧基)-3-甲酸氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制备，重结晶溶剂优选氯仿、乙酸乙酯。【文档编号】C07C51/41GK103664677SQ201210325376【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月5日 优先权日:2012年9月5日 【专利技术者】黎星术, 黄玲, 卢传君, 罗宗化, 刘宝, 梁本文档来自技高网...
【技术保护点】
(R，R)‑福莫特罗酒石酸盐的不对称氢转移合成方法，其特征在于： 第一步：4‑苄氧基‑3‑硝基苯乙酮(FM1‑2)的制备 以4‑羟基‑3‑硝基苯乙酮(FM1‑1)为原料，与苄基氯、碳酸钾、碘化钾在丙酮中回流反应12‑72h，制备得到苄基保护产物FM1‑2； 第二步：1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙酮(FM1‑3)的制备 将第一步制得的化合物FM1‑2与液溴按1∶0.5‑1.5摩尔比投料，0‑40℃反应12‑48h，得α‑溴代酮产物粗品，重结晶后得FM1‑3；其中反应溶剂可选冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF；重结晶溶剂可选乙醇、甲醇、乙酸乙酯； 第三步：(S，S)‑CsDPEN(L‑3)的制备 D‑樟脑‑10‑磺酸(L‑1)在氮气保护下与二氯亚砜加热回流反应12‑24h得中间体L‑2；L‑2与(1S，2S)‑1，2‑二苯基乙二胺在二氯甲烷反应6～8h制备得L‑3粗品；甲醇重结晶2～3次得白色絮状固体L‑3； 第四步：(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇(FM1‑4)的制备 氮气保护下，(S，S)‑CsDPEN(L‑3)与过渡金属试剂在水溶液中搅拌反应1‑6h制备得到手性催化剂，反应温度为20‑40℃；反应完全后加入FM1‑3的二氯甲烷溶液，搅拌反应4‑24h，反应温度为20‑60℃；反应完毕后用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗产物，粗产物经柱层析后得到(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇(FM1‑4)；其中过渡金属可选用Rh、Ru、Pd、Ir； 第五步：(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑甲酰氨基苯基)‑2‑溴乙醇(FM1‑5)的制备 将第三步制备的手性醇中间体FM1‑4在Pt/C催化下氢化得(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑氨基苯基)‑2‑溴乙醇，然后甲酰化得到FM1‑5粗品，重结晶后制备得到光学纯度大于99％的FM1‑5；其中氢化反应的氢气压力为1‑5MPa，反应时间12‑24h，温度30‑60℃，反应加入二甲硫醚，用量为0.5％mol；甲酰化试剂可选甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系；重结晶溶剂可选用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯； 第六步：(R)‑N‑(2‑(苄氧基)‑5‑(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1的制备 (R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑甲酰氨基苯基)‑2‑溴乙醇FM1‑5与碳酸钾在甲醇‑四氢呋喃混合溶剂中室温反应2h，萃取、干燥后得到中间体(R)‑N‑(2‑(苄氧基)‑5‑(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1； 第七步：(R)‑N‑苄基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丙胺(FM2)的制备 以对甲氧基苯基丙酮(FM2‑1)为原料，(R)‑α‑甲基苯乙胺(FM2‑1)为手性助剂，在5％Pt/C催化下氢化得到手性胺中间体(R，R)‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(1‑苯基乙基)‑2‑丙胺FM2‑3，其中反应温度为0‑60℃，反应溶剂可选甲醇、乙醇、四氢呋喃，氢气压力为1‑5MPa；FM2‑3在乙醇‑水溶液中与(L)‑(+)‑酒石酸回流反应1‑4h，冷却、抽滤得微红色的针状晶体，重结晶得FM2‑3 的酒石酸盐，重结晶溶剂为乙醇/水＝1∶0.1‑10；FM2‑3的酒石酸盐在乙醇溶液中与氢氧化钠室温搅拌2h，脱溶，加入水和二氯甲烷萃取，有机相脱溶后得淡黄色油状液体FM2‑3；将FM2‑3溶于甲醇溶液中，10％Pd/C催化氢化得无色透明液体；将无色透明液体溶于甲醇，再加入10％Pt/C和苯甲醛，室温氢化，搅拌反应1‑4h，抽滤，得无色透明液体(R)‑N‑苄基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丙胺FM2； 第八步：(R，R)‑N‑苄基‑N‑[1‑(4‑甲氧基苯基)‑异丙基]‑2‑羟基‑2‑(4‑苄氧基‑3‑甲酰氨基苯基)乙胺(FM3)的制备 将第六步和第七步制备的FM1和FM2在无溶剂条件下120℃反应6‑24h，得到FM3粗产物，柱层析后得(R，R，R)‑N‑(1‑苯基乙基)‑N‑[1‑(4‑甲氧基苯基)异丙基)‑2‑羟基‑2‑(4‑苄氧基‑3‑甲酰氨基苯基)乙胺FM3； 第九步：(R，R)‑3‑甲酰胺基‑4‑羟基‑α‑(N‑(1‑甲基‑2‑(p‑甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)的制备 将第八步制备的(R，R)‑N‑苄基‑N‑[1‑(4‑甲氧基苯基)‑异丙基]‑2‑羟基‑2‑(4‑苄氧基‑3‑甲酰氨基苯基)乙胺FM3在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到(R，R)‑3‑甲酰胺基‑4‑羟基‑α‑(N‑(1‑甲基‑2‑(p‑甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)，即光学纯的福莫特罗；其中催化剂Pd/C用量为10％底物量，反应溶剂可选甲醇、乙醇，温度15‑40℃，反应时间4‑24h； 第十步：(R，R)‑福莫特罗酒石酸盐(FM)盐制备 将第九步制备的FM4加入甲苯/异丙醇混合溶液中，搅拌...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黎星术，黄玲，卢传君，罗宗化，刘宝，梁烽焱，张浩，
申请(专利权)人：中山大学， 广东一力集团制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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