本文描述了反苯环丙胺衍生物作为治疗剂的使用，特别是用于预防和/或治疗与组蛋白去甲基酶LSD1和LSD2的活动相关的疾病和症状，例如特征是反常基因转录、细胞分化和增殖的疾病，例如肿瘤、病毒感染。这些化合物具有结构式（I）其中A和R3如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物以及含所述化合物的组合物的制备，及其治疗性使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及反苯环丙胺衍生物以及它们作为治疗剂的使用，特别是用于预防和/或治疗与组蛋白去甲基酶LSDl和LSD2的活动相关的疾病和症状，例如特征是反常基因转录、细胞分化和增殖的疾病，例如肿瘤、病毒感染。本专利技术还涉及这些化合物以及含所述化合物的组合物的制备，及其治疗性使用。
技术介绍
·各种疾病的发病机理中都涉及染色质的结构和功能状态的改变。催化了核小体上的翻译后修饰的插入和消除的生化过程和酶促过程已经成为了潜在目的是所谓的表观遗传治疗的研究主题(Urdinguio RG、Sanchez-Mut JV、Esteller M 的 “Epigeneticmechanisms in neurological diseases:genes, syndromes, and therapies，，(神经疾病的表观遗传机制基因、综合病症以及治疗)Lancet Neurol. 8:1056-1072, 2009)。关于组蛋白去甲基酶数量增加的发现突出显示了组蛋白去甲基作用的动态性质，这是涉及真核基因组和基因调控的关键染色质修饰。对于表观遗传药物，组蛋白赖氨酸去甲基酶代表了非常具有吸引力的目标，并获得越来越多的关注。赖氨酸可以是单甲基化、二甲基化和三甲基化的。具体地，相同氨基酸上的每一种修饰可以发挥不同的生物学效果。对于组蛋白赖氨酸去甲基酶的最近研究揭示了两种类型的酶机制(Anand R, Marmorstein R的“Structure andmechanism of lysine-specific demethylase enzymes”(赖氨酸特异性去甲基酶的结构和机制)J. Biol. Chem. 282:35425-35429, 2007)。铁依赖性酶可以使得所有三种甲基化状态的赖氨酸侧链去甲基化，已经表征了该家族中的许多去甲基酶。相反地，作为黄素依赖性组蛋白去甲基酶的功能的基础的氧化性化学性质使得这些酶不能在三甲基化赖氨酸上起作用，并限制了它们对于单甲基化底物和二甲基化底物的活性。哺乳动物含有两种黄素酶去甲基酶LSD1和LSD2。LSDl是首先发现的组蛋白去甲基酶，并通常(但并不总是)与共抑制子蛋白质CoREST相关。LSDl/CoREST可以与组蛋白去甲基酶1/2 (HDAC1/2)连接形成多酶单元，该多酶单元被许多通常参与基因抑制调控的染色质复合体召集(Balias N等“Regulation of neuronal traitsby a novel transcriptional complex”(通过新型转录复合体的神经元特性的调控)Neuron. 31:353-365，2001)。LSDl从组蛋白H3的单甲基Lys4和二甲基Lys4抹去了甲基基团，其是良好表征的基因活性标记。对于表观遗传药物，酶是一个感兴趣的靶点，原因在于它在固体瘤中的过量表达(Schulte JH等“Lysine-specific demethylase I is stronglyexpressed in poorly differentiated neuroblastoma:implications for therapy，，(赖氨酸特异性去甲基酶I在低分化成神经细胞瘤中的强烈表达对于治疗的影响)Cancer Res69:2065-2071, 2009)，其在各种分化过程中的作用(Hu X 等 “LSDl-mediated epigeneticmodification is required for TALI function and hematopoiesis，，(对于 TALI 功倉泛和生血作用需要 LSDl 介导的表观遗传修饰)Proc Natl Acad Sci USA106:10141-10146，2009)，其在疱疫病毒感染中的参与(Gu H、Roizman B 的 “Engagement of the lysine-specificdemethylase/HDACl/CoREST/REST complex by herpes simplex virus I，，(通过 单纯疱疹病毒I使得赖氨酸特异性去甲基酶/HDACl/CoREST/REST复合体结合)J Virol83:4376-4385, 2009)，以及其与HDACl，一种验证的药物靶点的结合。LSD2是一种最近发现的去甲基酶，类似LSD1，对于H3的单甲基化Lys4和二甲基化Lys4表现出严格特异性。然而，不同于LSDI，对于LSD2的生物学仍只有部分表征，因为LSD2不粘结CoREST，并且目前为止还没有在任意含LSDl蛋白质复合体中发现LSD2(Karytinos A等“A novel mammalianflavin-dependent histone demethylase”(新型哺乳动物黄素依赖性的组蛋白去甲基酶)J Biol Chem 284:17775-17782,2009)。LSDl和LSD2是多结构域蛋白质，它们共有一个相似的催化结构域(45%序列相同性)，该相似的催化结构域与单胺氧化酶(MAO) A和单胺氧化酶B是结构同源的。反苯环丙胺、(±)_反-2-苯基环丙基-I-胺(tPCPA)、用作抗抑郁药物的MAO抑制剂也可以抑制 LSDl (Schmidt DM> McCafferty DG 的 “trans-2-Phenylcyclopropylamine is amechanism-based inactivator of the histone demethylase LSDl，，(反 _2_ 苯基环丙基胺是组蛋白去甲基酶LSDl的基于机制的失活剂)Biochemistry 46:4408-4416, 2007)。权利要求1.通式(I)的化合物2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于 A是R ;R3 是 H。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于 R是烷基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基，任意所述的烷基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基可被任选地取代。4.如权利要求I所述的化合物，其特征在于A 是 CH(R1)-NH-CO-R2 ；R3 是 H。5.如权利要求I所述的化合物，其特征在于A 是 CH (R1)-NH-CO-R2 ；R3 是 _CH3。6.如权利要求4和5中任一项所述的化合物，其特征在于 R1是烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，任意所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基可任选地被取代； R2是芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基烷基氨基，任意所述芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基烷基氨基可任选地被取代。7.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，该化合物选自 反式4-(2-氨基环丙基)苯基氨基甲酸苄基酯； 反式N- (4- (2-氨基环丙基)苯基)苯甲酰胺； 反式N- (4- (2-氨基环丙基)苯基)-I-萘甲酰胺； 反式N- (4- (2-氨基环丙基)苯基)-2-萘甲酰胺；反式N- (4- (2-氨基环丙基)苯基)联苯基-4-羧酰胺； 反式N- (4- (2-氨基环丙基)苯基)-2-苯乙酰胺； 反式N- (4- (2-氨基环丙基)苯基)-2-(萘-I-基)乙酰胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·米努奇，A·麦，A·马泰威，
申请(专利权)人：罗马大学，IEO基金会，帕维亚大学，米兰学习大学，
类型：
国别省市：
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