薇甘菊内酯衍生物,其制备方法及其治疗用途技术

本发明专利技术涉及新的薇甘菊内酯衍生物，其制备方法及其治疗用途，特别是作为抗癌剂和抗病毒剂的用途。化合物相当于通式（Ｉ），其对应于子通式（Ｉ）＃－［１］和（Ｉ）＃－［２］，其中Ｒ＃－［１］表示Ｈ、ＳＲ＃－［４］或ＮＲ＃－［４］Ｒ＃－［５］；Ｒ＃－［２］表示ＳＲ＃－［６］或ＮＲ＃－［６］Ｒ＃－［７］；Ｒ＃－［３］表示ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ＃－［１４］、ＯＳｉＲ＃－［１５］Ｒ＃－［１６］Ｒ＃－［１７］、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ＃－［１８］或Ｏ（ＣＯ）ＮＨＲ＃－［１８］；基团Ｒ＃－［４］、Ｒ＃－［６］、Ｒ＃－［１５］、Ｒ＃－［１６］和Ｒ＃－［１７］中的每一个都彼此独立地表示（尤其是）烷基，基团Ｒ＃－［５］和Ｒ＃－［７］尤其是表示彼此独立地选自氢原子和烷基的基团，基团Ｒ＃－［１４］和Ｒ＃－［１８］中的每一个都彼此独立地表示（尤其是）烷基或环烷基或任选地取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基之一；条件是当化合物对应于子通式（Ｉ）＃－［２］时，则Ｒ＃－［１］不表示氢原子。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其治疗用途的制作方法
本专利技术涉及新的，其制备方法及其治疗用途，特别是作为抗癌剂、抗菌剂和抗病毒剂的用途。薇甘菊属热带植物例如假泽兰(mikania cordata)、米甘草(mikaniascandens)或薇甘菊(mikania micrantha)是印度、南美洲和中美洲的某些传统药典的一部分。薇甘菊属的提取物被称为guaco、bejuco de finca、cepu、liane francois、matafinca或vedolin，它们被用作抗生素和抗炎剂。已对源自薇甘菊提取物的活性物质进行了分离和鉴定它们是薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯(参见下图中它们的结构)，以及少量的scandenolides。这些化合物是大根香叶烷家族的倍半萜化合物，即，具有4-异丙基-1，7-二甲基环癸烷作为烃骨架结构(Herz等，Tetrahedron Lett.(1967)3111-3115；Kiang等，Phytochemistry(1968)71035-1037；Cuenca等，J.Nat.Prod.(1988)，51，625-626)。 薇甘菊内酯二氢薇甘菊内酯对薇甘菊提取物的研究表明，其对金黄色葡萄球菌(Staphylococusaureus)和白色念珠菌(Candida albicans)具有抗菌活性(Facey等，J.Pharm.Pharmacol.(1999)51，1455-1460；Mathur等，Rev.Latinoam.Quiff.(1975)，6，201-205)。关于二氢薇甘菊内酯的杀软体动物、杀鱼和杀菌活性也有报道(Vasquez等，AG会议，Amsterdam，荷兰，1999年7月26-30日，布告号316)。为了阐明结构，合成了一些简单的薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯的衍生物，特别是如下通式(A1)和(A2)所示的化合物 其中R表示氢原子或乙酰基，这些化合物记载于Herz等，J.Org.Chem.(1970)，35，1453-1464。但是，没有公开这些化合物的药理学活性。本申请人最近在PCT专利申请WO 01/39720中描述了薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯具有与抑制DNA聚合酶有关的抗增殖活性。但是，薇甘菊内酯并不具备作为药物应用所需的所有物理化学特性，因为它们的水溶性不是很大并且不很稳定，这使得它们的药物应用较为困难，特别是以注射的形式使用时。本申请人开发出了一种新的半合成的，该化合物可用于治疗由异常细胞增殖所引起的疾病，特别是癌症、病毒性疾病和细菌及寄生虫感染。这些化合物的优点在于其溶解度和稳定性优于薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯，同时还保持了与薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯相似甚至比其更强的活性。本专利技术的主题是通式(I)的化合物或其盐 其对应于子通式(I)1和(I)2 其中R1表示氢原子或SR4或NR4R5基团；R2表示SR6或NR6R7；R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；R4和R6彼此独立的表示烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，R5和R7彼此独立的表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，R4和R5可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，并且R6和R7可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，R8、R10、R11和R13在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，R9和R12在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子，或者R9和R12可以各自与R8和R11一起分别形成每一侧均连接在携带它们的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基团，但是，对于每个NR4R5或NR6R7基团而言，这样的基团至多只存在一次，在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基；R14表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基或苯基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，或者R14使得R14-COOH表示天然氨基酸或这样的氨基酸的旋光对映体；R15、R16和R17彼此独立的表示烷基或苯基；R18表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基或苯基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一；但应当理解，当化合物对应于子通式(I)2时，则R1不表示氢原子。除非另有说明，烷基是指含有1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链或支链的烷基。除非另有说明，环烷基是指含有3至7个碳原子的单环碳体系。卤代烷基是指其中的至少一个氢原子(任选所有的氢原子)被卤原子取代的烷基。除非另有说明，碳环或杂环芳基是指含有1至3个稠环(其中的至少一个是芳环)的碳环或杂环体系，当至少一个环包含一个或多个杂原子(O、N或S)时的环系被称为杂环。除非另有说明，芳基是指碳环芳基。杂芳基是指杂环芳基。最后，卤原子是指氟、氨、溴或碘原子。烷氧基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基分别是指其中的烷基、环烷基、芳基和杂芳烷基具有前面所述的含义的烷氧基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基。天然氨基酸是指缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、半胱氨酸(Cys)或脯氨酸(Pro)。含有1至6个碳原子的直链或支链烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。烷氧基尤其是指甲氧基、乙氧基和丙氧基，特别是甲氧基和乙氧基。环烷基尤其是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。卤代烷基尤其是指三氟甲基。碳环芳基尤其是指苯基、萘基和菲基，优选苯基和萘基，更优选苯基。杂环芳基尤其是指吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基和喹啉基，优选呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基。芳烷基尤其是指苯基烷基，优选苄基。杂芳烷基尤其是指噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡咯基烷基和噻唑基烷基(所述基团的烷基优选为甲基)，优选噻吩基烷基(优选噻吩基甲基)。具有如下特征之一的通式(I)化合物是优选的·化合物对应于子通式(I)1；·R1表示氢原子或NR4R5基团；·R2表示NR6R7基团；·R3表示OH或O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基团。更优选通式(I)的化合物是至少具有如下特征之本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或通式（Ⅰ）化合物的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其对应于子通式（Ⅰ）↓［１］和（Ⅰ）↓［２］ ＊＊＊ 其中 Ｒ↓［１］表示氢原子或ＳＲ↓［４］或ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］基团； Ｒ↓［２］表示ＳＲ↓［６］或ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］； Ｒ↓［３］表示ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↓［１４］、ＯＳｉＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］Ｒ↓［１７］、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↓［１８］或Ｏ（ＣＯ）ＮＨＲ↓［１８］； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］彼此独立的表示烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一， Ｒ↓［５］和Ｒ↓［７］彼此独立的表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一， Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以与携带它们的氮原子一起形成５至７元的杂环，另外的成员选自－ＣＲ↓［８］Ｒ↓［９］－、－ＮＲ↓［１０］－、－Ｏ－和－Ｓ－基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自－Ｏ－或－Ｓ－的成员，并且 Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］可以与携带它们的氮原子一起形成５至７元的杂环，另外的成员选自－ＣＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］－、－ＮＲ↓［１３］－、－Ｏ－和－Ｓ－基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自－Ｏ－或－Ｓ－的成员， Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１３］在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基， Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１２］在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子，或者Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１２］可以各自与Ｒ↓［８］和Ｒ↓［１１］一起分别形成每一侧均连接在携带它们的碳原子上的－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－基团，但是，对于每个ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］基团而言，这样的基团至多只存在一次，在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基； Ｒ↓［１４］表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基或苯基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，或者 Ｒ↓［１４］使得Ｒ↓［１４］－ＣＯＯＨ表示天然氨基酸或这样的氨基酸的旋光对映体； Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］和Ｒ↓［１７］彼此独立的表示烷基或苯基； Ｒ↓［１８］表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：O拉韦涅，C兰库，G普雷沃斯特，邓朋本，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]