新杂环化合物及它们作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及对钙激活蛋白酶有抑制活性和／或对活性氧类（ＲＯＳ’Ｓ）有捕获活性的新杂环衍生物，其结构式为右式：其中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｈｅｔ代表可变基。本发明专利技术也涉及它们的制备方法、含有它们的药物制剂以及它们用作治疗目的的用途，尤其是作为选择性或非选择性钙激活蛋白酶抑制剂和／或活性氧类捕获剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对钙激活蛋白酶有抑制活性和/或对活性氧类(ROS’S)有捕获活性的新杂环衍生物。本专利技术也涉及它们的制备方法、含有它们的药学制备物及它们用作治疗目的的用途，尤其是作为钙激活蛋白酶的抑制剂以及选择性或非选择性ROS捕获剂。考虑到钙激活蛋白酶和ROS’S在病理生理学中的潜在作用，本专利技术的新衍生物可在病理学治疗中产生有益的或有利的效应，其中所述病理学涉及到这些酶和/或这些类，尤其是—炎症性或免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、胰腺炎、多发性硬化、胃肠道炎症(溃疡性或非溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，—心血管和脑血管疾病，包括例如动脉高血压、脓毒性休克、局部缺血或出血引起的心或脑梗塞形成、与血小板凝集相关的局部缺血及紊乱，—中枢或外周神经系统紊乱，例如神经变性疾病，其中特别是脑或脊髓损伤、蛛网膜下出血、癫痫、老化、老年性痴呆，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、外周神经病，—骨质疏松症，—肌营养不良，—增生性疾病，例如动脉粥样硬化或狭窄复发，—白内障，—器官移植，—自身免疫性和病毒性疾病，例如狼疮、AIDS、寄生虫和病毒感染、糖尿病及其并发症、多发性硬化，—癌症，—以ROS’S过量产生和/或钙激活蛋白酶活化为特征的所有病理现象。在所有这些病理现象中，有实验证据表明ROS’S的参与(自由基生物医学(Free Radiac.Biol.Med.)(1996)20，675-705；抗氧化剂与健康和疾病(Antioxid.Health.Dis.)(1997)4(合成抗氧化剂手册(Handbookof Synthetic Antioxidants))；1-52)以及钙激活蛋白酶的参与(药理学科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)(1994)15，412-419；Drug NewsPerspect(1999)12，73-82)。例如，与脑梗塞形成相关的脑损害或实验性颅损伤可被抗氧化剂减轻(斯堪的纳维亚物理学学报(Acta.Physiol.Scand.)(1994)152，349-350；J.Cereb.Blood Flow Metabol.(1995)15，948-952；药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol Exp Ther)(1997)2，895-904)以及被钙激活蛋白酶的抑制剂减轻(美国国家科学院院报(Proc Natl Acad Sci USA)(1996)93，3428-33；休克(Stroke)，(1998)29，152-158；休克(1994)25，2265-2270)。因此本专利技术的一个主题是通式(I)的化合物，以及该化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐， 其中R1代表氢原子、-OR3、-SR3、氧代或环状缩醛基，其中R3代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5；R4和R5独立地代表氢原子或烷基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，R2代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自-OR6、-NR7R8、卤素、氰基、硝基或烷基，其中R6、R7和R8独立地代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基；A代表A1或A’1基 其中R9、R10、R11、R12、R13独立地代表氢原子、卤素、OH基、烷基、烷氧基、氰基、硝基或-NR15R16基，R15和R16独立地代表氢原子、烷基或-COR17基，或R15和R16与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，R17代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR18R19基，R18和R19独立地代表氢原子或烷基基，或R18和R19与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，R14代表氢原子、烷基或-COR20基，R20代表氢原子、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环烷基或-NR21R22，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，或R21和R22与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，W代表一个键、O或S或-NR23基，其中R23代表氢原子或烷基；A或者代表A2基 其中R24、R25和R26独立地代表氢、卤素、OH或SR27基、烷基、链烯基、烷氧基或-NR28R29基，R27代表氢原子或烷基，R28和R29独立地代表氢原子、烷基或-COR30基，或R28和R29与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，R30代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR31R32基，R31和R32独立地代表氢原子或烷基，或R31和R32与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，Q代表-OR33、-SR33、-NR34R35或芳基，其可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH基、烷基、烷氧基、氰基、硝基或-NR15R16基，R33代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5，R34和R35独立地代表氢原子、烷基或-COR36基，或与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，R36代表烷基；A或者代表A3基 其中R37代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5；T代表-(CH2)m-基，其中m＝1或2；A或者代表A4基 其中R38代表氢原子、烷基、-(CH2)q-NR39R40或芳烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、烷基、卤素、硝基、烷氧基或-NR39R40，q为包含在2和6之间的整数；A或者代表A5基 其中R’38和R”38独立地代表氢原子、硝基、-NR’39R’40、烷基或芳基烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、烷基、卤素、硝基、烷氧基或-NR39R40基，R’39、R’40、R39和R40独立地代表氢原子、烷基或-COR41基，或R39和R40或R’39和R’40与氮原子一起形成任选被取代的杂环，R41代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR42R43基，R42和R43独立地代表氢原子或烷基，或R42和R43与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，T代表-(CH2)m-基，其中m＝1或2；最后A或者代表A6基 其中R44代表氢原子、OH基或烷基或烷氧基；X代表-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-D-CO-，-CO-N(R45)-D-CO-，-CO-D-CO-，-CH＝CH-(CH2)n-CO-，-N(R45)-(CH2)n-CO-，-N(R45)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，以及该化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐，＊＊＊其中所述化合物为外消旋形式、对映异构体形式、非对映异构体形式或所有这些形式的组合，其中Ｒ↑［１］代表氢原子、－ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、氧 代或环状缩醛基，其中Ｒ↑［３］代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、ＯＨ、烷氧基、硝基、氰基、卤素或－Ｎ Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地代表氢原子或烷基，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，Ｒ↑［２］代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团 选自－ＯＲ↑［６］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、卤素、氰基、硝基或烷基，其中Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基；Ａ代表Ａ１或Ａ’１基＊＊＊其中Ｒ↑［９］、 Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］独立地代表氢原子、卤素、ＯＨ基、烷基、烷氧基、氰基、硝基或－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］基，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］独立地代表氢原子、烷基或－ＣＯＲ↑［１７］基，或Ｒ↑［１５］和Ｒ↑ ［１６］与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，Ｒ↑［１７］代表氢原子、烷基、烷氧基或－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］基，Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］独立地代表氢原子或烷基基，或Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］与和其连接的氮原子一起形成任选 被取代的杂环，Ｒ↑［１４］代表氢原子、烷基或－ＣＯＲ↑［２０］基，Ｒ↑［２０］代表氢原子、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环烷基或－ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其 中所述取代基选自烷基、ＯＨ、烷氧基、硝基、氰基、卤素或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］独立地代表氢原子或烷基，或Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，Ｗ代表一个键、Ｏ或Ｓ或－ＮＲ↑ ［２３］基，其中Ｒ↑［２３］代表氢原子或烷基；Ａ或者代表Ａ２基＊＊＊其中Ｒ↑［２４］、Ｒ↑［２５］和Ｒ↑［２６］独立地代表氢、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S欧文，PE卡波黑尔德拉瑟尼赫，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]