用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）所代表的通常是α－１Ａ／Ｂ肾上腺素受体拮抗剂的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ｚ是－Ｃ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）＃－［２］－，Ｘ是碳或氮，Ｙ是碳，且Ｘ－Ｙ一起是环Ａ的两个相邻原子，所述环是每个环具有５－６个原子并且每个环选择性地具有１－２个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的稠合芳环；其它取代基如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及含有这样的化合物的药物组合物、其制备方法及其作为治疗剂的应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物 其中X是碳或氮，Y是碳，且X-Y一起是环A的两个相邻原子，所述环是每个环具有5-6个原子并且每个环选择性地具有1-2个选自N、O或S的杂原子的稠合芳环；Z是-C(O)-或-S(O)2-；R是低级烷基；R1是氢、低级烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基；R2、R3和R4在每次出现时分别独立地为氢、低级烷基，环烷基或环烷基烷基，其中所述环烷基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基和被1-2个选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，或者芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，杂环基或杂环基烷基，其中所述杂环基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、羟基烷基、氧代基、氰基、氰基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基，卤素、卤代烷基、氰基、氰基烷基，-(CH2)nNR′R″、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；且n是0-3；条件是如果A是苯环，则R2、R3或R4当中至少有一个不是氢；或者如果R2和R3相邻的话，二者还可以与它们所连接的碳原子一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和环，所述环选择性地具有1或2个选自N、S或O的杂原子，并且所述环可选择性地被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基、烷硫基和低级烷氧基；R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基，羟基烷基、烷氧基烷基，环烷基，其中所述环烷基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和苯基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，杂环基或杂环基烷基，其中所述杂环基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氧代基、氰基、氰基烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、S或O的另外的环杂原子，并且所述环可选择性地被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基。已经惊奇地发现，式I化合物是α-1肾上腺素受体拮抗剂。α-1肾上腺素受体是G蛋白偶联的跨膜受体，其通过与儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)结合来介导交感神经系统的各种活动。目前已知存在几种其基因已经被克隆出来的α-1肾上腺素受体的亚型α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。最近已经在人前列腺中确定了存在着对于哌唑嗪有低亲和力的α-1肾上腺素受体-称为α-1L。然而，α-1L肾上腺素受体亚型尚未被克隆出来。α-1肾上腺素受体拮抗剂已经在多个临床实验中被证明能够有效地减轻与良性前列腺肥大有关的症状，良性前列腺肥大还称为良性前列腺增生(BPH)，是通常影响50岁以上男性的一种疾病。该病症的症状包括但不限于排尿困难增加和性机能障碍。药物例如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和他苏洛新(tamsulosin)在普通临床上用于治疗BPH，并能有效地减轻“梗阻性”症状(例如弱流)和“刺激性”症状(例如尿急和尿频、夜尿)。然而，这些化合物都是非亚型选择性的，并且可能引起严重的副作用，特别是心血管副作用例如体位性低血压、头晕和晕厥，CNS副作用，包括虚弱(疲惫)。这些副作用可限制给药，并由此限制了减轻BPH有关症状的临床效力。将α-1肾上腺素受体细分成α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体的药理实验已提出，开发亚型选择性拮抗剂可改善BPH/不稳定膀胱的对症治疗，同时具有较低的剂量限制性副作用发生率。最近，人们非常关注α-1A肾上腺素受体亚型在BPH中的作用，这是因为实验表明该亚型在男性尿道和前列腺中占支配地位(Price等人，J.Urol.，1993，150，546-551；Faure等人，LifeSci.，1994，54，1595-1605；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，1997，355，412-416)，并且似乎是在这些组织中介导NE引起的平滑肌收缩的受体(Forray等人，Mol.Pharmacol.，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物＊＊＊ Ⅰ其中Ｘ 是碳或氮，Ｙ 是碳，且Ｘ－Ｙ一起是环Ａ的两个相邻原子，所述环是每个环具有５－６个原子并且每个环选择性地具有１－２个选自Ｎ 、Ｏ或Ｓ的杂原子的稠合芳环；Ｚ 是－Ｃ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；Ｒ 是低级烷基；Ｒ↑［１］ 是氢、低级烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被１－２个选自下列的取代基取代：低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基， 杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被１－２个选自下列的取代基取代：低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］在每次出现时分别独立地为氢、低级烷基，环烷基或环烷基烷基，其中所述环烷基可被一个或多个选自下 列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基和被１－２个选自下列的取代基取代的苯基：低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基 、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，或者芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，杂环基或杂环基烷基，其中所述杂环基可被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、羟基烷基、氧代基、氰基、氰基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基 、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基 、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CK贝克尔，JM卡龙，CR梅尔维尔，F帕迪利亚，JR普菲斯特，张晓明，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]