CDC25磷酸酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的ｃｄｃ２５磷酸酶抑制剂，且尤其涉及对应于通式（Ｉ）的ｃｄｃ２５－Ｃ磷酸酶抑制剂，在通式（Ｉ）中：Ａ代表碳环芳基，其任选地被１个或多个独立地选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷硫基或ＮＲ＃＋［１］Ｒ＃＋［２］基取代１至３次，其中所述的ＮＲ＃＋［１］Ｒ＃＋［２］中Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］代表氢原子或烷基，或Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］与氮原子一起形成包含１至２个杂原子的４至７元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自ＣＲ＃＋［３］Ｒ＃＋［４］－、－Ｏ－、－Ｓ和ＮＲ＃＋［５］－基，Ｒ＃＋［３］和Ｒ＃＋［４］每次独立地代表氢原子或烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，Ｒ＃＋［５］每次独立地代表氢原子或烷基，或者Ａ代表这样的苯基，其被任选地被１个或多个独立地选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷硫基或ＮＲ＃＋［１］Ｒ＃＋［２］基取代１至３次的苯基取代，其中所述的ＮＲ＃＋［１］Ｒ＃＋［２］中Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］代表氢原子或烷基；Ｂ代表－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｉ］－（ＣＯ）－或－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］或－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｐ］，其中ｉ和ｎ为０至２之间的整数，ｐ为０至１之间的整数；Ｗ代表氢原子或烷基；Ｘ代表－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｑ］－或（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｊ］－ＣＯ－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｒ］－，其中ｑ为１至４之间的整数，ｊ和ｒ为０至６之间的整数；Ｙ尤其代表硝基苯基、氨基苯基、烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基或基团（Ｔ）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的主题是cdc25磷酸酶的新抑制剂，且尤其是cdc25-C磷酸酶的新抑制剂。细胞周期的有丝分裂或减数分裂期间不同期之间的转换是通过一组蛋白质来控制的，该组蛋白质的酶促活性与其不同的磷酸化状态相关。这些状态通过两大组酶来控制激酶和磷酸酶。细胞周期不同期的同步化因此使得可在所有生命世界(微生物、酵母、脊椎动物、植物)的每个周期改组细胞结构。在激酶中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)在细胞周期控制中扮演重要角色。它们的活性受到它们与其它称为细胞周期蛋白的蛋白质的分子缔合体的调节。另外，内源的抑制剂可以抑制这些活性。该激酶家族的几种抑制剂已在几个治疗领域中被鉴定和研究出来，例如在肿瘤学中用于防止肿瘤细胞分裂(McDonald和el-Deiry，国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)(2000)，16，871-886)或在神经生物学中用于防止正常细胞(例如神经元)自然凋亡或化学诱导的凋亡(参见Maas等人，神经化学杂志(J.Neurochem.)(1998)，70，1401-1410；Park等人，神经科学杂志(J.Neurosci.)(1997)17，1256-1270)。此外，这些不同CDKs的酶促活性受到另外两类作用相反的酶家族的调控(Jessus和Ozon，细胞周期研究进展(Prog.Cell cycleRes.)(1995)，1，215-228)。第一类酶家族归入激酶，如通过磷酸化CDKs的特定氨基酸使其失活的Weel和Mikl(Den Haese等人，Mol.Biol.Cell(1995)，6，371-385)。第二类酶家族归入磷酸酶，如通过使CDKs的酪氨酸和苏氨酸残基去磷酸化而激活CDKs的Cdc25(Gould等人，科学(Science)(1990)，250，1573-1576)。首先由于细胞周期蛋白和cdc25之间的蛋白质/蛋白质相互作用形成复合体，其次该复合体靶向CDK而进行去磷酸化(Morris和Divita，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)(1999)，286，475-487)。另外，细胞周期蛋白B自身可以被与其缔合的Cdc2激酶(cdkl)磷酸化(Borgne等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1999)，274，11977-11986)。如果在酵母中描述的是cdc25的单一形式，那么3基因家族cdc25-A、cdc25-B和cdc25-C编码人类cdc25蛋白质。另外，来自cdc25B基因的其它剪接变体已被鉴定出来它们是cdc25Bl、cdc25B2和cdc25B3(Baldin等人，癌基因(Oncogene)(1997)，14，2485-2498)。这些变体编码的蛋白质将在细胞内不同部位定位(Davezac等人，癌基因(2000)，19，2179-2185)。cdc25活性受到Cdc2激酶和Cdk2激酶的调节。但是当缺乏cdc2激酶时，cdc25的活性可以被其它激酶激活(Izumi和Maller，Mol.Biol.Cell(1995)，6，215-256)。在这些其它激酶中，chk1蛋白质磷酸化cdc25-C的216位的丝氨酸，从而增加了cdc 25-C与伴侣蛋白14-3-3的亲和性。这一结合中和了cdc25-C并且因此维持了cdk1酶的磷酸化状态，从而使之失活，而不会进入有丝分裂。伴侣蛋白通过蛋白质的核输出单元使复合体进入胞质(Lopez-Girona等人，自然(Nature)(1999)，397，172-175)。chk1的一种化学抑制剂(SB-218070)可以使细胞即使被诱导发生DNA断裂也能继续其细胞周期。这样就使得一些细胞毒性化合物如喜树碱的效力增强(Jackson等人，癌研究(Cancer Res.)(2000)，60，566-572)。Beach小组首次描述了cdc25磷酸酶在肿瘤发生中的作用，显示出cdc25A和cdc25B在转染入正常细胞后与Ha-RASG12V协同作用形成病灶(Galaktionov等人，科学(1995)，269，1575-1577)。同样对缺乏RB1肿瘤抑制基因的细胞进行转染可以观察到cdc25 A和cdc25B的转化活性。另外，cdc25-A和cdc25-B基因的表达似乎是受到致癌基因c-Myc编码的蛋白质的直接调控(Galaktionov等人，自然(Nature)(1996)，382，511-517)。另一方面，cdc25-C磷酸酶好像并不受后者的调控。cdc25的过表达且主要是cdc25-A的过表达似乎是在细胞基因组受到攻击时防止细胞周期停止，从而避免可能的修复过程(Mailand等人，科学(2000)，288，1425-1429)。此外，目前在许多人类肿瘤的分类中报道了cdc25不同形式的过表达-乳癌利用核糖探针检测显示32％的肿瘤过表达cdc25-B。cdc25-A的过表达出现在近50％的乳癌中，并且与预后差有关(Cangi等人，摘要2984，圣弗朗西斯科AACR会议(AACR meeting San Francisco)，2000)。-淋巴瘤在循环淋巴瘤中，通过RT-PCR检测到cdc25-B1和-B3的RNA表达，而cdc25-A、-B2和-C的表达很弱或检测不到。另一方面，在非何杰金淋巴瘤中分析这些基因显示cdc25-A和-B2在约35％的肿瘤中强表达。cdc25-B1和-B3变体本身可以在所有的被分析肿瘤中检测到。另一方面，在样品组中cdc25-C的表达仍然很弱(Hernandez等人，国际癌杂志(Int.J.Cancer)(2000)，89，148-152)。值得注意的是如myc和cdc25蛋白表达间的相关性。在35个非何杰金淋巴瘤中cdc25-B水平升高的26个(74％)也显示出c-myc的过表达。另一方面，28个肿瘤中cdc25-B低水平表达的27个(96％)检测不到任何c-myc的表达(P＜0.0001)。这暗示与myc表达相关的cdc25表达会参与这种类型的淋巴瘤的发展(Hernandez等人，癌研究(1998)，58，1762-1767)。-颈部和头部癌症利用定量RT-PCR检测了20个肿瘤，Gasparotto等人注意到CDC25-A和-B过表达而同时cdc25-C表达很低(Gasparotto等人，癌研究(1997)，57，2366-2368)。此外，E.Sausville小组报道了在一系列的60个细胞系中cdc25-B的表达水平与它们对CDK抑制剂如Olumucine或Flavopiridol的敏感性之间的反相关性，暗示cdc25的存在可提供对某些抗肿瘤剂的抗性，且尤其是对CDK抑制剂的抗性(Hose等人，AACR会报(Proceeding of AACR)，摘要3571，圣弗朗西斯科，2000)。维生素K3，也被称为2-甲萘醌，是第一个被描述的选择性cdc25磷酸酶抑制剂(Ham等人，生物有机医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1998)8，2507-2510)。其它cdc25抑制剂从此被鉴定出来而且对重组酶具有微摩尔级浓度的抑制活性。在这些产物中，可提到下列产物1.衍生自2-甲萘醌的萘醌类似物(Ham等人，Bioorg.M本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下所定义的通式（Ⅰ）的化合物或通式（Ⅰ）的化合物的可药用盐的用途，其用于制备抑制ｃｄｃ２５磷酸酶的药物，其中所述通式（Ⅰ）及其定义如下： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ代表（Ａ１）基 ＊＊＊ （Ａ１） 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基，还可以理解为： －Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基， －或Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基， －或Ｒ↑［４］及Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基， －或Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］中的一个选自羟基、烷基羰氧基和ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基，并且Ｂ－Ｎ（Ｗ）－Ｘ－Ｙ余部通过氮原子与Ａ基团相连， Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与氮原子一起形成包含１至２个杂原子的４至７元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自－ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］－、－Ｏ－、－Ｓ－和－ＮＲ↑［１０］－基团， Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基、烷氧基、苄氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且Ｒ↑［１０］每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基， 或者Ａ代表（Ａ２）基 ＊＊＊ （Ａ２） 其中： －Ｒ↑［１１］及Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］中的一个代表羟基，同时Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］中的其他基团和Ｒ↑［１６］均代表氢原子， －或Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１６］代表羟基，同时Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］代表氢原子； Ｂ代表－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－基，ｎ为从０至３的整数，且ｐ为从０至１的整数； Ｗ代表氢原子或烷基； Ｘ代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＮＨ－或－ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－基团，ｑ为从１至６的整数，且ｒ为从０至６的整数； 或者Ｂ－Ｎ（Ｗ）－Ｘ－Ｙ代表下列基团 ＊＊＊ 其中Ｂ如上所定义，ｔ为从０至２的整数，ｓ为从０至１的整数，并且Ｒ↑［１７］和Ｒ↑...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G普雷沃斯特，MC布雷扎克帕内捷，MO加尔塞拉孔图尔，C蒂里奥，F古班格拉马蒂卡，B迪科曼，C朗科，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]