本发明专利技术涉及可用于制备药物的通式（Ⅰ）化合物，该药物用于抑制单胺氧化酶（ＭＡＯ）和／或脂质过氧化和／或充当钠通道调制剂。所得药物具体用于治疗帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁症、精神病、疼痛和癫痫。本发明专利技术化合物相当于通式（Ⅰ），其中Ｈｅｔ是包含２个杂原子的５元杂环且应使通式（Ⅰ）排他性地相当于下列子式之一：（Ⅰ）↓［１］、（Ⅰ）↓［２］、（Ⅰ）↓［３］和（Ⅰ）↓［４］，其中Ａ尤其代表取代的苯基或联苯基，Ｂ尤其代表Ｈ或烷基，Ｘ尤其代表ＮＨ或Ｓ，Ｙ代表Ｏ或Ｓ，ｎ是从０至６的整数，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地尤其代表选自下列的基团：氢原子或烷基或环烷基；Ω代表ＮＲ↑［４６］Ｒ↑［４７］或ＯＲ↑［４８］，Ｒ↑［４６］和Ｒ↑［４７］尤其代表选自下列的基团：氢原子或烷基、环烷基、炔基、氰基烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基或（环烷基）氧基羰基，Ｒ↑［４８］代表氢原子或烷基、炔基或氰基炔基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
5-元杂环衍生物、其制备及其作为药物的用途本申请是申请号为00815847.9、专利技术名称为"5-元杂环衍生物、其制 备及其作为药物的用途"的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及通式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物预期抑制单胺 氧化酶(MAO)和/或脂质过氧化和/或充当钠通道调制剂。本专利技术的主题也 是作为药物的如下文所定义的通式(II)化合物。而且，还涉及新颖的通式(III) 化合物。上述化合物经常呈现2种或3种上述活性，这赋予它们有利的药理性质。事实上，鉴于MAO和ROS("反应性氧物种"，在脂质过氧化开始 时)在病理生理学中的潜在角色，所述新颖的通式(I)衍生物能够在这些酶 和/或这些基团物种参与其中的病状的治疗中产生有益的或可取的效果。具 体为 中枢或外周神经系统障碍，例如神经病学疾病，其中具体可以提到帕金 森氏病、脑或脊髓创伤病、脑梗死、蛛网膜下出血、癫痫、衰老、老年 性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、外周 神经病、疼痛； 精神分裂症、抑郁症、精神病； 记忆和情绪障碍； 病变，例如偏头痛； 行为障碍、食欲过盛和食欲缺乏； 自体免疫和病毒性疾病，例如狼疮、AIDS、寄生物与病毒感染、糖尿 病及其并发症、多发性硬化； 毒性物质成瘾； 增殖性和炎性病变； 、更普遍为所有以ROS的过量产生和/或MAO的参与为特征的病变。在所有这些病变中，有实验证据证明与ROS有关(Free Radie. Biol. Med.(自由基生物医学)(1996) 20， 675-705; Antioxid. Health. Dis.(抗氧化35剂，健康与疾病)(1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants (合成抗氧 化剂手册))，1-52)以及与MAO有关(Goodman & Gilman，s: The pharmacological basis of therapeutics (治疗剂的药理学^ftls)，笫9版，1995, 431-519)。MAO的抑制活性与脂质过氧化的抑制作用的组合的优点例如在帕金 森氏病中得到充分阐述。这种病变是以黑质紋状体途径的多巴胺能神经元 的丧失为特征的，其原因在部分程度上与由ROS引起的氧化性应^L^应有 关。在治疗剂中使用来自左旋多巴的外源性多巴胺，目的是维持足够水平 的多巴胺。MAO抑制剂也与左旋多巴一起使用，以避免它的代谢降解， 但是对ROS没有作用。既作用于MAO又作用于ROS的化合物因此将具 有一定的优点。此外，钠通道调制剂的特性对所治疗的适应征来说是非常有用的，例如 疼痛的治疗或预防，具体为 手术后疼痛， 偏头痛，.》神经疼痛，例如三叉神经痛、疱渗后疼痛、糖尿病性神经病、舌咽 神经痛、继发性神经根病和与转移性浸润有关的神经病、痛性肥胖 症和与灼伤有关的疼痛，.》由脑血管意外、丘脑损害和多发性硬化引起的中枢性疼痛，和《.慢性炎症性疼痛或与癌症有关的疼痛； * 癫痫的治疗； 与神经变性有关的障碍的治疗，具体为 《.脑血管意外， .> 脑创伤病，和*神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索 硬化； 双极障碍和易激性结肠综合征的治疗。综上所述，具有至少一种这些活性的化合物的具体优点是显而易见的。欧洲专利申请EP 432 740描迷了羟M基塞哇衍生物，它们能够用于 炎性疾病的治疗，具体为风湿性疾病。这些羟基苯基瘗喳衍生物显示诱捕 自由基和花生四烯酸代谢抑制剂的性质(它们抑制脂氧化酶和环加氧酶)。其他羟基苯基噻唑或羟基苯基哺、唑的衍生物描述在PCT专利申请 WO 99/09829中。它们具有止痛性质。此外，某些咪喳衍生物已经被PCT专利申请WO 99/64401的申请人 描述为促生长素抑制素的激动剂或拮抗剂，它们具有与相当于根据本专利技术 的通式(I)的化合物接近或相同的结构。不过，所述咪喳f汴生物在不同于上 述的领域中具有治疗性质(生长激素的抑制与肢端巨大症的治疗、狭窄复 发的治疗、胃酸分泌的抑制和尤其是胃肠出血的预防)。此外，通式(A1)化合物(Al)<formula>formula see original document page 37</formula>其中Rl代表芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基之一，可选地被一至三个取代^代，取代基独立地选自卤原子、CF3、 CN、 OH、烷基或烷氧基、S02R9,其中R9代表NH2或NHCH3;X代表NR2， R2代表H或烷基；Y代表N或CR3;Z代表CR3或N;不过其条件是Y和Z不同时为CR3或N;R3代表H、烷基、卤素、羟基烷基或苯基，可选地被1至3个取代1^L代， 取代基选自H、 CF3、 CN、 S02NH2、 OH、烷基或烷li^; m代表0、 l或2; R4代表H或烷基；若Z代表CR3，则R3和R4也可以一起代表-(CH2)n广，其中nl是从2至 4的整数，或者R2和R4也可以一起代表-(CH2)^-,其中n2是从2至4的整数；R5和R6独立地代表H、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；NR5R6 (尤其)也可以一起代表- 可选^皮取代的2-(l,2，3，4-四氢会啉基)，一n(~^~r7其中R7代表苯基、苄基或苯乙基之一，其中该苯基环可以被取代；—n、 乂w—r8其中p是从l至3的整数，W是N， R8代表H、 CF3、苯基、吡"^或嘧^^之一，可选地净皮选自卣素、OH、烷基或烷氧基的基团取代一至两次，或者W是CH， R8代表可选被取代的苯基或可选在芳基上被取代的芳烷基；已经在PCT专利申请WO 96/16040中被描述为大脑多巴胺亚受体的部分激动剂或拮抗剂，或者是这类部分激动剂或拮抗剂的前体药物形式。因此这些化合物将在情感性障碍如精神分裂症和抑郁症以及某些运动障碍如帕金森氏病的诊断和治疗中具有有用的性质。PCT专利申请WO 98/27108也已描述了某些通式(A2)酰胺<formula>formula see original document page 38</formula>其中Rl尤其代表烷基、可选被取代的苯基或可选被取代的杂环芳基； R2代表H或笨基烷基；R4代表H、会啉基、3,4-亚甲二氧基苯基或者苯基或吡#之一，可选地 被一个或多个基团取代，取代基具体选自烷基、烷氧基、烷硫基、可选被保护的羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R5代表H或咪哇基、苯基、硝基苯基、苯基烷基，或者-CO-N(R7)(R8) 基团，其中R7和R8独立地代表H、苯基、苯基烷基、烷基或烷氧基； 或者R4和R5联合构成式-CH-CH-CH-CH-基团；Y是被苯基、苯lL^或苯基烷氧基取代的亚苯基，或者式-CH(R3)-基团， 其中R3代表H或式-(CH2VR6基团，其中R6代表可选被保护的羟基、 酰基、羧基、酰基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基、可选被取代的苯 基、可选被取代的吡梵基、吡嚷基、嘧咬基、呋喃基、咪哇基、萘基、N-烷基吲咮基或3，4-亚甲二氧基苯基，n是从0至3的整数； R2和R3与携带它们的碳原子一起可以构成苯基； X代表S或NR9;R9代表H、烷基或环烷基，或者千基，可本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途： ＊＊＊ （Ⅰ） 呈外消旋形式、对映异构形式或任意这些形式的组合， 其中Ｈｅｔ是包含２个杂原子的５元杂环且应使通式（Ⅰ）排他性地相当于下列子式之一： ＊＊＊ 其中 Ａ代表 ＊＊＊ 其中Ｑ代表Ｈ、－ＯＲ↑［２２］、－ＳＲ↑［２２］或者可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基独立地选自卤原子、烷基或烷氧基，和一组一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基的两个取代基，或者Ｑ代表－ＣＯＰｈ、－ ＯＰｈ、－ＳＰｈ、－ＳＯ↓［２］Ｐｈ或－ＣＨ↓［２］Ｐｈ基团，所述－ＣＯＰｈ、－ＯＰｈ、－ＳＰｈ、－ＳＯ↓［２］Ｐｈ或－ＣＨ↓［２］Ｐｈ基团可选地在其芳族部分上被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基或烷氧基和卤原子， Ｒ↑［２２ ］代表氢原子或烷基， Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］独立地代表氢、卤素、ＯＨ、烷基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［４９］、－ＣＯＮＨＲ↑［５５］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［５６］、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ↑［５７ ］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］或ＮＲ↑［２７］Ｒ↑［２８］基团， Ｒ↑［２７］和Ｒ↑［２８］独立地代表氢原子或烷基，或者Ｒ↑［２７］和Ｒ↑［２８］与携带它们的氮原子一起构成具有５至６个选自－ＣＨ↓［２］－、－ＮＨ－和－Ｏ－的成员 的杂环， Ｒ↑［４９］和Ｒ↑［５５］每次当它们存在时独立地代表氢原子或烷基或烷基羰基， ｑ代表从０至２的整数， Ｒ↑［５６］和Ｒ↑［５７］每次当它们存在时独立地代表氢原子或烷基或烷氧基， 或者Ａ代表烷基或环烷基， Ｂ代表氢原子、含有１至６个碳原子的直链或支链的烷基、或可选被取代１至３次的碳环芳基，取代基选自卤原子、烷基或烷氧基、羟基、氰基或硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基和碳环芳基， Ｘ代表ＮＲ↑［３８］， Ｒ↑［３８］代表氢原子或烷 基、芳烷基、烷基羰基或芳烷基羰基， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｇ］－ＮＨ－ＣＯＲ↑［７０］基团、或者芳烷基或杂芳基烷基，可选地在芳基或杂芳基上被一个或 多个基团取代，取代基选自卤原子、烷基或烷氧基、羟基、氰基或硝基和氨基、烷基氨基或二烷基氨基， Ｒ↑［７０］每次当它存在时独立地...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PE查伯瑞尔德拉瑟尼尔，J哈恩特，D比戈，J波密尔，J兰诺，AM莉贝瑞托尔，C蒂瑞奥，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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