新的咪唑衍生物、其制备方法和其作为药物的用途技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的新的咪唑衍生物，其中Ｚ’和Ｚ代表不同的可变的基团。所述的产物具有抗肿瘤的活性。本发明专利技术还涉及含有所述的产物的药物组合物以及它们用于制备抗肿瘤药的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的咪唑衍生物、其制备方法和其作为药物的用途本申请的主题是新的咪唑衍生物。本专利技术还涉及含有这些衍生物的 药物组合物和它们用于制备药物的用途。本专利技术的咪唑衍生物具有抗肿瘤活性，特别是抑制微管蛋白聚合的 活性。作为多种抗癌药物的靶标，微管蛋白是一种小蛋白质，它通过聚合 生成有丝分裂纺锤体的微管，所述微管使得可在有丝分裂期间发生细胞 分裂。长春花生物碱抑制它的聚合，而紫杉醇和多西他赛使其过度稳定。 在这两种情况下，有丝分裂均不能正常发生，这阻碍了细胞增殖。由于它们的抗肿瘤活性，本专利技术的化合物能够用于治疗胂瘤或癌 症，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫颈、子宫内膜体(corpus endometrium)、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、 肾、肝、胰腺、骨、结締组织、皮肤、眼、脑的癌症和中枢神经系统的 癌症，以及曱状腺的癌症、白血病、霍奇金病、霍奇金病以外的淋巴瘤、 多发性骨髓瘤等。此外，这些化合物还可用于治疗某些病毒感染如获得 性免疫缺陷综合征、丙型肝炎以及自身免疫性疾病和某些变性疾病。本专利技术化合物还能够用于治疗痛风、风湿疾病如家族性地中海热和 所有其他炎性疾病(Ben國Chetrit E.; Bergmann S.; Sood R.; Rheumatology 2005; 1-9)。因此，本专利技术的主题是通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 6</formula>其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中Z'代表氢原子或离素基团；Z代表式-NH-X-NI^R2基团；Ri和R2独立地代表氢原子、(d-C6)烷基、任选被(d-C6)烷基取代的苯 基、或任选在环上被(d-C6)烷基取代的千基；X代表-S02-或 一S一 ；Y代表S、 O、 CH-R或N-R;R代表-CN或-N02。本专利技术清楚地涵盖以上所定义的式(I)化合物的所有互变异构形式。 在以上所给出的定义中，表述"卤素(囟素残基)"代表氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴基团。表述"(C广C6)烷基"代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三甲基-丙基基团。优选地，本专利技术涉及如上定义且以R！和R2独立地代表氢原子或(d-C6:烷基为特征的式(I)化合物。特别优选地，R,代表氢原子和R2代表氢原子或(d-C6)烷基。进一步优选地，本专利技术涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物 X代表-C(Y)-， Y代表S、 O、 CH-R或N-R。特别优选地，本专利技术涉及如 上定义且具有下述特征的式(I)化合物X代表-C(Y)-， Y代表S、 O或N-R。 进一步特别优选地，本专利技术涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物 X代表-C(Y)-， Y代表S或N-R且R代表-CN。进一步优选地，本专利技术涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物 X代表誦S02。优选地，本专利技术涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物Z处于 对位。优选地，本专利技术涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物Z'处于 间位。优选地，本专利技术涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物Z'代表 卤素基团且优选氟。本专利技术的主题还有如实验部分所阐述的化合物，其特征在于它们对 应于下式之一画N-(4-甲基苯基)-N'-(4-(4-苯氧基)苯基)脲；-N-丁基-N'-(4-(4-苯氧基)苯基)脲三氟乙酸盐；一N-(4-H-[2-(苯氧基曱基)-lH-咪唑-4-基苯lLi^苯基)脲；-N-乙基-N'-(4-(4-[2-(苯氧基甲基)-lH-咪唑-4-基l苯氧基)苯基)硫脲；-N-乙基-N，-(2-氟-4-H-[2-(苯氧基甲基)-lH-咪唑-4-基苯氧基)苯基)硫脲；_^(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-111-咪唑-4-基1苯氧基}苯基)硫脲；-]\-异丙基-]^-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-111-咪唑-4-基苯氧基}苯基)脲；一N誦(4-H-[2-(苯氧基甲基)-lH-咪唑-4-基苯llJ4苯基)-N'-苯基脲；-]\-(4-甲基苄基)-]\'-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-111-咪唑-4-基苯氧基}苯基)脲；-N-乙基-N，-(4-(4-[2-(苯氧基甲基)-lH-咪唑-4-基苯氧基)苯基)脲三氟乙酸盐；-N-(2-氟-4-H-[2-(苯氧基曱基)-lH-咪唑-4-基苯氧基)苯基)磺酰胺盐酸盐；-]\"-^^-1\-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-111-咪唑-4-基苯氧基}苯基)胍；-N-(2-氟-4-H-苯氧基)苯基)-N"-硝基胍；尤其对应下式之一 -N-(4- {4- \"-#^->[-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基曱基)-111-咪唑-4-基苯氧基}苯基)胍；-N-(2-氟-4-{4-2-(苯氧基甲基)-lH-咪唑-4-基苯llJ4苯基)-N"-硝基胍。 根据可变基团Z和Z'的定义，本专利技术化合物可依照下述方法A-E制备。 正如下述图A所描述，其中R2代表氩原子且Ri代表氢原子、(d-C6)烷基、任选取代的苯基或任选取代的节基，X代表-C(Y)-基团和Y代表氧或疏原子的通式(I)化合物可依照本领域熟练技术人员已知的合成方法由市售的通式(II)异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物获得。图A通式(r)苯胺衍生物可依照WO2004/106307中描述的方法制备。 正如下述图B所述，其中R!和R2为氢原子、X代表-C(Y)-基团且Y 代表氧或硫原子的通式(I)化合物可例如通过下述方式获得式ChOY(硫 代)碳酰氯在惰性溶剂如四氢呋喃或二噁烷中与苯胺衍生物(I')反应以形成 通式(III)异(硫)氰酸酯衍生物，接着在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中缩合气 态的氨以形成通式(I)化合物。图B<formula>formula see original document page 9</formula>正如下述图C所述，其中R!代表氢原子且R2代表氢原子或烷基，X 代表-SO;r基团的通式(I)化合物可容易地通过通式(V)中间体脱保护获得，其中的Gp为胺官能团的保护基(例如氨基曱酸酯类型的保护基或本领域技 术人员已知的其他任何类型保护基，尤其是下述文献中提及的那些 7V她"/ve gmw/w wga"/c s^w/Zres/s1, 2nd ed.， (John Wiley & Sons Inc., 1991))。通式(V)f斤生物可通过依照文献-AWgamc fe Aferf/c/""/ C^e柳/s^; Z^故 13 (2003)， 837-840描述的方法制备的用上述通式(IV)所定义的保护 基团Gp保护的磺酰卣化合物与通式(I')苯胺衍生物反应而制备。(i)图C正如下述图D所述，其中R和R2为氢原子，X代表-C(Y)-基团和Y 为N-N02基团的通式(I)化合物可通过在溶剂如乙腈回流下加热其中G'p为 离去基团如二甲基吡唑或吡喳基团的通式(VI)硝化衍生物与通式(I)苯胺衍 生物容本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，　＊＊＊　其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中：　Ｚ′代表氢原子或卤素基团；　Ｚ代表式－ＮＨ－Ｘ－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］的基团；　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地代 表氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、任选被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的苯基、或任选在环上被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的苄基；　Ｘ代表－ＳＯ↓［２］－或＊＊＊；　Ｙ代表Ｓ、Ｏ、ＣＨ－Ｒ或Ｎ－Ｒ；　Ｒ代表 －ＣＮ或－ＮＯ↓［２］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM莉拜哈道尔，D比戈，D庞斯，G普雷沃，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]