作为NMDA受体拮抗剂的哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）的羧酸酰胺衍生物，其中Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ和ｍ如在权利要求１中所定义。本发明专利技术的进一步的客体是用于生产式（Ⅰ）的羧酸酰胺化合物的方法，以及用这些化合物的治疗方法，其含义是对受治疗的哺乳动物包括人施用有效量的本发明专利技术式（Ⅰ）的化合物或其药剂。本发明专利技术新的式（Ⅰ）的羧酸酰胺衍生物是ＮＭＤＡ受体的高效和高选择性拮抗剂，而且这些化合物的大多数是ＮＲ２Ｂ亚型ＮＭＤＡ受体的选择性拮抗剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的羧酸酰胺衍生物，所述羧酸酰胺衍生物是NMDA受体拮抗剂或用于其制备的中间体。
技术介绍
N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体是嵌入在神经元细胞膜上的配体门控阳离子通道。通过谷氨酸盐(其天然的配体)过度活化NMDA受体，能导致细胞的钙超负荷。这引发细胞内级联活动，改变细胞功能并最终可导致神经元死亡。。NMDA受体拮抗剂可用于治疗伴随谷氨酸盐——中枢神经系统内的主要兴奋性神经递质——过多释放的很多疾病。由于分子生物学近来的成就，关于NMDA受体结构、功能和药理学的知识得到拓展。NMDA受体是由至少1个NR1亚单位和4个不同NR2亚单位(NR2A-D)中的至少1个亚单位构成的异侧集合。由不同的NR2亚单位构成的NMDA受体在中枢神经系统中的空间分布和药物敏感性都有所不同。其中特别有趣的是限制性分布的NR2B亚单位(在前脑和脊髓灰质中密度最高)。已得到对这一亚型有选择性的化合物且已经证明在卒中、外伤性脑损伤、帕金森病、神经性和炎症性疼痛的动物模型中有效。另外，希望NMDA受体NR2B亚型选择性拮抗剂有很小或没有不适当的，由NMDA受体非选择性拮抗剂引起的典型的称为拟精神病作用的副作用，例如眩晕、头痛、幻觉、烦躁不安和认知及运动功能障碍。用特异性结合和作用于含有NR2B亚单位受体的变构调节部位的化合物能够得到NR2B亚型选择性NMDA拮抗作用。通过用特定的放射性配体，例如-ifenprodil或-Ro 25，6981的移位(结合)研究能够描述此结合部位的特性。由于ifenprodil是第一个，虽然不是充分特异性的，此受体的已知配体，因此，该部位也就命名为ifenprodil结合部位。式(I)羧酸酰胺衍生物的相似结构类似物从文献得知。Florida杂环化合物中心提供毫克量的三种式(I)化合物用于生物学测试N-(4-溴苯基)-4-(苯基甲基)-1-乙酰胺哌啶、4乙酰基]氨基]苯甲酸和4乙酰基]氨基]苯甲酸乙酯。出版物将氧代-乙氨基衍生物描述为凝血酶抑制剂中间体，未描述NMDA受体拮抗剂作用。在美国专利6,048,900中提及N-(4-苯甲酰基苯基)-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙酰胺作为选择性神经肽Y受体拮抗剂。在AU专利639529中将N-(2-甲酰基-6-甲基苯基)-4-(苯基甲基-1-哌啶乙酰胺描述为可用于抗心律失常的喹诺酮衍生物的中间体。已知氨基乙酰芳基化物还是局部麻醉药和抗心脏纤维性颤动药。在国际专利申请WO90/14087，WO90/14088，WO97/23202，WO97/23214，WO97/23215，WO97/23216，WO97/23458，WO99/21539，WO2000/25109，EP648,744中和在US5,436,255中描述了以具有NR2B选择性NMDA拮抗剂活性的酚或酚等价物取代的哌啶衍生物和类似物。在国际专利申请WO2000/00197中描述了具有相同生物学活性的含2-苯并噁唑啉酮亚结构的化合物。在国际专利申请WO2001/30330，WO2001/32171，WO2001/32177，WO2001/32179，WO2001/32615，WO2001/32634中描述了其他具有稠合杂环结构的NR2B选择性NMDA拮抗剂。然而，仍然需要以NR2B受体为靶向的新的NMDA拮抗剂。专利技术概要令人惊奇地发现本专利技术式(I)的新的羧酸酰胺衍生物是官能性NR2B受体拮抗剂，其主要通过结合于ifenprodil结合部位而以NR2B受体为靶向。因而相信它们是NR2B亚型特异性拮抗剂。专利技术的详细描述本专利技术因此首先涉及新的式(I)的羧酸酰胺衍生物， 其中V和U独立地是氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的C1-C4烷基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的芳基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的芳烷基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一个或多个卤原子任选地取代的C1-C4烷酰基酰胺基、芳基磺酰胺基、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰、苯甲酰、氨基-甲基、羟基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、卤代甲基、四唑基，或以氨基任选地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、苯基或C1-C4烷氧基，或在特定条件下相邻的V和U基团与一个或多个相同或不同的其他杂原子和-CH＝和/或-CH2-基团一起能够形成任选地取代的4-7元同或杂环，优选吗啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪环，W和X独立地是-CO-、-CH2-或-CH(-烷基)-基团——其中烷基是一个C1-C4烷基基团——有W和X不能同时是亚甲基的限制Y是氧原子以及C1-C4亚烷基、C1-C4亚炔基、环亚烷基、氨基羰基、-NH-、-N(烷基)-、-CH2O-、-CH(OH)-、-OCH2-基——其中烷基是一个C1-C4烷基——，Z是氢或卤原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基或羧基，R1和R2独立地是氢原子或烷基，或R1和R2一起形成一个任选地取代的C1-C3桥，且n和m独立地是0-3，有n和m不能同时是0的限制，且光学对映体或消旋体和/或在下述条件下与酸和碱形成的其可药用盐当Z是氢原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氢原子，W是-CO-基，X是-CH2-基和V是氢原子时，那么U不是一个4-溴取代基，且当Z是氢原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氢原子，W和X是-CO-基及V是氢原子时，那么U不是一个4-羧基或4-etoxycarbonyl取代基。此外，本专利技术的目的是含有作为活性成分的式(I)羧酸酰胺化合物或光学对映体或消旋体或它们的盐的药物组合物。本专利技术的进一步的目的是生产式(I)羧酸酰胺化合物和制造含这些化合物的药剂的方法，以及用这些化合物治疗的方法，其含义是给被治疗的哺乳动物——包括人——施用同样地或以药剂形式的有效量的本专利技术式(I)化合物。本专利技术新的羧酸酸酰胺衍生物是高效的选择性NMDA受体拮抗剂，而且，大多数化合物是选择性NR2B亚型NMDA受体拮抗剂。根据本专利技术，式(I)羧酸酰胺化合物能够通过以下方法制备a.)为生产具有-CO-基代替X的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、W、n和m的含义如前面(I)式所述，将一种式(II)的羧酸 ——其中U、V和W的含义如(I)式所述——或其反应衍生物与一种式(III)的胺反应 ——其中R1、R2、Y、Z、n和m的含义如前面(I)式所述，或b.)为生产具有-CO-基代替W的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含义如前面(I)式所述，将一种式(IV)的羧酸 ——其中X、R1、R2、Y、Z、n和m的含义如上面(I)式所述——或其反应衍生物与一种式(V)的胺反应 ——其中U和V的含义如(I)式所述，或c.)为生产具有-本文档来自技高网...

【技术保护点】
新的式（Ⅰ）的羧酸酰胺衍生物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｖ和Ｕ独立地是氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的芳基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的芳烷基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰胺基、以一个或多个卤原子任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基酰胺基、芳基磺酰胺基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－、ＮＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－、ＮＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－（ＣＯ）－ＮＨ－、氨磺酰［ＮＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－］、苯甲酰［－ＣＨＯ］、氨基－甲基［－ＣＨ↓［２］－ＮＨ↓［２］］、羟基甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基甲基、卤代甲基、四唑基，或以氨基任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基氧基、苯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，或　　　　在特定条件下伴有一个或多个同一的或不同的其他杂原子和－ＣＨ＝和／或－ＣＨ↓［２］－基团的相邻的Ｖ和Ｕ基团能够形成任选地取代的４－７元同或杂环，优选吗啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、１，４－噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或３－氧代－１，４－噁嗪环，　　　　Ｗ和Ｘ独立地是－ＣＯ－、－ＣＨ２－或－ＣＨ（－烷基）－基团－－其中烷基是一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基基团－－有Ｗ和Ｘ不能同时是亚甲基的限制　　　　Ｙ是氧原子以及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚炔基、环亚烷基、氨基羰基、－ＮＨ－、－Ｎ（烷基）－、－ＣＨ↓［２］Ｏ－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＯＣＨ↓［２］－基－－其中烷基是一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－－，　　　　Ｚ是氢或卤原子、硝基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基或羧基，　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是氢原子或烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成一个任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］桥，且　　　　　ｎ和ｍ独立地是０－３，有ｎ和ｍ不能同时是０的限制，且光学对映体或消...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G多麦尼，C霍瓦特，S法卡斯，G巴特尼萨莱，J纳吉，S克洛克，E科瓦斯尼波佐，I波尔萨，I瓦格，A比利克，G伊格纳茨尼赞德雷，G科塞鲁，
申请(专利权)人：匈牙利吉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]