本发明专利技术涉及式（Ⅰ）新的Ｎ－羟基－４－（３－苯基－５－甲基－异噁唑－４－基）－苯磺酰胺溶剂化物，其中ｎ代表０或１摩尔，［溶剂］代表水、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］醇、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］羧酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯或二噁烷、以及溶剂化（其中ｎ＝１）和无溶剂形式（其中ｎ＝０）的混合物。另外，本发明专利技术涉及化合物的制备方法及其在治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经方面的用途，所述用途是根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)新的N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺溶剂化物 其中n代表0或1摩尔，代表水、C1-C4醇、C1-C3羧酸的C1-C4烷基酯或二噁烷、以及溶剂化(其中n＝1)和无溶剂形式(其中n＝0)的混合物。另外，本专利技术涉及化合物的制备方法及其在治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术疼痛和初期痛经方面的用途，所述用途是根据抗炎和镇痛药理学模拟试验测得的。已知选择性环氧化酶-2抑制剂的副作用比非类固醇类抗炎药物的副作用要好得多。其首先与他们的胃肠活性相关。目前已经知道选择性环氧化酶-2抑制剂的两代产品。市场上第一代环氧化酶-2抑制剂的其中一种是塞来考昔。塞来考昔具有高选择性并且能够显著地降低胃肠道副作用，但是它不能完全被消除。伐地考昔，COX-2酶抑制剂第二代中的一员，在2002年已被用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和痛经。现有文献中已知使用伐地考昔同样能引起胃肠道副作用。需要说明的是，选择性环氧化酶-2抑制剂还具有心血管副作用。在对另一种第一代COX-2抑制剂罗非考昔的研究中，显示了上述情况(Vigor-研究，VIGOR研究小组的Bombardier C，Laine L，ReicinA等人。Comparison of upper gastrointestinal toxicity ofrofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.N Engl J Med 343(21)1520-1528，Nov.2000.)。在D.Mukherjee的研究中详细探讨了可能的原因(Mukherjee D，Nissen SE，Topol EJ.Risk of cardiovascur events associated withselective COX-2 inhibitors.JAMA 2001；286954-959)。为了解决上述问题，对更有效的选择性环氧化酶-2抑制剂进行了研究。令人吃惊的是，我们发现式(I)N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-yl)-苯磺酰胺溶剂化物(其中n＝1)和无溶剂形式(其中n＝0)或者它们的混合物具有比伐地考昔更好的效果。在一篇文章中(Josh J.Yuan，Dai-Chang Yang，Ji Y.Zjang，RoyBible Jr.，Aziz Karim es John W.A.FindlayDrug Metabolismand Disposition Vol.30(No.9)，1013-1021(2002))，公开了在尿中提取出无溶剂的N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺，作为伐地考昔的代谢物。经质谱分析鉴定该化合物为伐地考昔的小型代谢物，但是没有报道该化合物的制备、生物和化学性质。通式(I)化合物应被归入选择性环氧化酶-2抑制剂的范围内，这是因为如表1所示，其具有显著的环氧化酶-2酶选择性。由于在体内实验中通式(I)化合物比伐地考昔具有显著更好的作用结果，因此其在主要作用(抗炎和镇痛)方面比伐地考昔显示出更多良好的作用。在副作用方面，通式(I)化合物也比伐地考昔具有更有益的作用其增加了血流速度，这在临床治疗上非常有益。疼痛性关节炎和变性关节以及骨畸形通常在老年阶段出现，这也是血管系统疾病的多发时间段，其可导致心脏血管床疾病。在这种情况下，如果治疗也能够显著改善心脏血管床的话，对于关节和骨疾病的治疗是非常有益的。在制备N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺的过程中，我们发现溶剂化物的性质比amorf化合物要好，这是因为它们是结晶体并且更容易处理。式(I)溶剂化物含有1摩尔溶剂作为一种内含物化合物(n＝1)。溶剂可以是1摩尔水、1摩尔C1-C4醇、1摩尔C1-C3羧酸的C1-C4烷基酯或1摩尔二噁烷。通式(I)化合物的溶剂化物，其中n＝1，在制备或分离条件下有可能失去某些溶剂。通式(I)化合物的无溶剂形式可以在真空加热条件下制备得到。改变加热时间可以调节溶剂化物和无溶剂形式的比例。通式(I)化合物的起始原料是3-苯基-4-(4-氯磺酰基-苯基)-5-甲基-异噁唑(II)。它是由3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑(III)和氯磺酸反应制得的。式(III)化合物可以根据下述文献制备得到P.Bravo，G.Gaudiano，C.TicozziGazz.Chim.Ital.102，395(1972)。磺化作用在惰性有机溶剂优选无水二氯甲烷中进行，3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑与过量氯磺酸反应，优选在加热条件下和五倍量的氯磺酸反应，优选在反应混合物的沸点温度下反应。式(II)化合物可由两种不同的路线偶合成羟基-磺酰胺。在方法a中，氯磺酰基衍生物与羟胺在水溶性溶剂和水的混合物中反应。反应时间为15-45分钟，优选30分钟。反应温度为15-25℃。将反应混合物加入水中，过滤产物，用水清洗。粗品在水和乙醇的混合物中结晶，终产品是一水合物(I，n1，solvateH2O)，产率为70％，纯度为99.8％(HPLC)。在方法b中，在存在相转移催化剂的条件下，使氯磺酰基衍生物与羟胺在非水溶性溶剂优选乙酸乙酯和水的混合物中反应，相转移催化剂优选四丁铵硫酸氢盐。反应在室温下进行，反应时间为5-20小时。制得的粗品进行结晶，然后在水和醇的混合物中重结晶，优选水和乙醇。产率为60％。制备的产品中溶剂为水。N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺的无溶剂形式的制备方法如下加热通式(I)溶剂化物，优选加热N-羟基-4-(3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺一水合物。加热时间为20-40分钟，优选25分钟。体外试验使用分光光度计TMPD测定法测定人类重组体COX-2和羊COX-1活性(K.Gierse，S.D.Hauser，D.P.Creely，C.M.Kobold，S.H.Rangwala，P.C.isakson和K.SeibertExpression andselective inhibition of the constitutive and inducible formsof human cyclo-oxygenase Biochem.J.305479-484(1995))。测量原理根据N，N，N′，N′，-四甲基-p-苯二胺(TMPD)的氧化，使用分光光度计测定法测量人类重组体COX-2和羊COX-1的活性。在前列腺素G2(PGG2)还原为前列腺素内过氧化氢H2(PGH2)的过程中，TMPD被氧化成一种有颜色的产物，其可在610nm处使用分光光度计测定。方法将不同浓度的4μl抑制剂溶液加入156μl反应混合物(100mM磷酸钠缓冲液，pH6.5，1μM血色素，1mg/ml明胶)中。然后加入20μl的50单位人类重组体COX-2酶溶液，或者20μl的50单位羊COX-1酶溶液(Cayman Chemical，Ann Arbor，USA，catno.60122/COX-2/，cat.no.60100/COX-1/)。培育期混合物在分光光度计96-孔板阅读器中于25℃下预培育15分钟，(Labs本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的Ｎ－羟基－４－（３－苯基－５－甲基－异噁唑－４－基）－苯磺酰胺溶剂化物：ｎ×［溶剂］＊＊＊（Ⅰ）其中ｎ代表０或１摩尔，［溶剂］代表水、Ｃ１－Ｃ４醇、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］羧酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯或二噁烷。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J菲舍尔，T福多尔，E卡尔帕蒂，I基什沃尔高，S莱瓦伊，P埃尔代伊，M扎耶勒尼鲍拉日，A盖赖，
申请(专利权)人：匈牙利吉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]
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