式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地代表选自氢、烷基、链烯基、芳基、环烷基、芳酰基的取代基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可与相邻氮原子形成杂环； Ｘ代表氧或硫原子； ｎ是１到２的整数， 和／或其几何异构体和／或立体异构体和／或非对映异构体和／或盐和／或水合物和／或溶剂化物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的优选式(I)配体的D3和D2多巴胺受体亚型和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，还涉及其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症中的用途。现有技术的描述环己烷衍生物描述在专利申请WO99/67206中，用于疼痛的治疗。以上出版物中提及的化合物没有被公开、甚至没有被暗示对多巴胺D3和/或D2受体有活性。专利技术概述令人惊奇地发现，与已知的上述结构类似的化合物大不相同，本专利技术的新的式(I)衍生物对多巴胺D3受体具有高度或者极高的亲和力，对多巴胺D2受体具有中度到高度亲和力，而且D3亲和力总是同时比D2亲和力高5到200倍。另外，该化合物对其它受体例如α-受体甚至具有较高的选择性。当调节D3和D2受体的有益效果要同时出现而不出现各个受体作用的已知缺点时，上述特殊比例所带来的双重(即D3和D2)受体功能拮抗作用是特别重要的。具有式(I)结构的这种类型的新分子在本申请中将进一步被称作“具有D3优选性的D3/D2配体”。本专利技术涉及具有(硫代)氨基甲酰基侧链的新的式(I)环己烷衍生物 其中R1和R2独立地代表选自氢、烷基、芳基、链烯基、环烷基、芳酰基的取代基，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环；X代表氧或硫原子；n是1到2的整数，和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，还涉及其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症中的用途，例如精神病(如精神分裂症、情感分裂性精神障碍等)，药物(如酒精、可卡因和尼古丁、类鸦片等)滥用，伴随有认知缺损的精神分裂症，轻度到中度认知缺陷，痴呆，伴随有痴呆的精神病状况，进食障碍(如神经性贪食症等)，注意力缺陷疾病，儿童多动症，精神病性抑郁症，躁狂症，妄想狂样和妄想类障碍，运动障碍(如帕金森病、精神抑制引起的帕金森综合征、迟发性运动障碍)，焦虑，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐，攻击，孤独症。专利技术详述本专利技术涉及具有(硫代)氨基甲酰基侧链的新的式(I)环己烷衍生物 其中R1和R2独立地代表选自氢、烷基、链烯基、芳基、环烷基、芳酰基的取代基，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环；X代表氧或硫原子；n是1到2的整数，和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。当R1和/或R2代表烷基时，烷基部分可以是包含1到6个碳原子的直链或支链，任选被一个或多个C1-6烷氧羰基、芳基，优选苯基或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代。R1和R2可与相邻氮原子形成杂环，它可以是饱和或不饱和的任选取代的单环或双环，它还可含选自O、N或S的杂原子。杂环基团优选是吡咯烷基。当R1和/或R2代表链烯基时，链烯基部分可含2到7个碳原子和1到3个双键。当R1和/或R2代表芳基时，芳基部分可选自任选取代的单-、二-或三环芳基，例如苯基、萘基、芴酮基或蒽醌基，优选苯基或萘基。芳基部分可被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基取代。芳基如上定义。当R1和/或R2代表环烷基时，环烷基部分可选自任选任选取代的单-、二-或三环环烷基，例如环己基或金刚烷基。当R1和/或R2代表芳酰基时，这里的芳基部分如上定义，优选苯基。本专利技术还涉及式(I)化合物和酸形成的盐。有机酸和无机酸都可用于形成酸加成盐。合适的无机酸可以是例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。典型的单价有机酸可以是例如甲酸、乙酸、丙酸和各种丁酸、戊酸和癸酸。典型的二价有机酸可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可以使用其它有机酸，例如羟酸如柠檬酸、酒石酸，或者芳香羧酸如苯甲酸或水杨酸，以及脂肪族或芳香族的磺酸如甲磺酸、naphtalenesulfonic acid和对甲苯磺酸。特别有用的一组酸加成盐是其中酸组分本身是生理学可接受的，并且在施用剂量下没有治疗作用或者对活性成分的效果没有不利影响的那些盐。这些酸加成盐是药学可接受的酸加成盐。不属于药学可接受的酸加成盐之所以用于本专利技术的原因在于，在某些情况下，它们可以有利于所需要的化合物的纯化和分离。式(I)化合物的溶剂化物和/或水合物也包括在本专利技术的范围之内。就环己烷环的构型而言，式(I)化合物存在顺式和反式异构体。这些异构体及其混合物同样在本专利技术的范围之内。本专利技术化合物优选是反式构型。当化合物包含C2-7链烯基时，某些式(I)化合物可以存在顺式和/或反式异构体。这些异构体同样在本专利技术的范围之内，包括所有的这些异构体及其混合物。某些式(I)化合物也可以作为立体异构体和非对映异构体存在。这些异构体及其混合物同样在本专利技术的范围之内。由于本专利技术还涉及式(I)化合物与酸形成的盐，特别是与药学可接受的酸形成的盐，即使没有单独指明，式(I)化合物的含义也应理解为游离碱或盐。本专利技术优选的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2独立地代表氢，或直链或支链C1-6烷基，任选被一个或多个C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环，它可以是饱和或不饱和的任选取代的单环或双环，它还可含选自O、N或S的杂原子，或含1到3个双键的C2-7链烯基，或单-、二-或三环芳基，优选任选被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基取代的苯基或萘基，或任选取代的单-、二-或三环环烷基，或芳酰基；X代表氧或硫原子；n是1到2的整数，和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。本专利技术特别优选的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2独立地代表氢，或直链或支链C1-6烷基，任选被一个或多个C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环，优选吡咯烷基环，或含1个双键的C2-7链烯基，或任选被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基取代的苯基或萘基，或环己基或金刚烷基，或苯甲酰基；X代表氧或硫原子；n是1到2的整数，和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。本专利技术最显著的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2独立地代表氢，或直链或支链C1-6烷基，任选被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2形成吡咯烷基环；烯丙基；任选被一个或多个C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷酰基取代的苯基；环己基；X代表氧或硫；n是1，和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。本专利技术也涉及含式(I)化合物作为活性成分的药物组合物。本专利技术的其它主题是含式(I)化合物的药剂的药物制备，以及用这些化合物治疗和/或预防的方法，这意味着对待治疗的哺乳动物(包括人)施用有效量的本专利技术式(I)化合物本身或者含它的药剂。本专利技术还提供通过在式(II)(硫代)氨基甲酰氯 其中，R1、R2和X如上述式(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿加尼克森格尔，J·伽拉博斯，K·诺格拉迪，I·瓦格，I·基尔泰安，B·奇斯，I·拉兹罗弗斯克，J·拉兹，K·萨格伊，
申请(专利权)人：匈牙利吉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：
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