式（Ⅰ）的新的苯甲酰脲衍生物其中含义为Ｘ和Ｙ独立地为氢原子，羟基，苯甲基氧基，氨基，硝基，任选由一个卤素原子或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰胺基，任选由一个卤素原子或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基酰胺基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，任选由卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或取代的芳酰基－氨甲酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基，或相邻的Ｘ和Ｙ基团任选地与一个或多个相同或不同的另外的杂原子和－ＣＨ＝和／或－ＣＨ↓［２］－基形成任选取代的４－７元的同环－或杂环，优选吗啉，吡咯，吡咯烷，氧代－或硫代－吡咯烷，吡唑，吡唑烷，咪唑，咪唑烷，氧代－或硫代－咪唑或咪唑烷，１，４－噁嗪，噁唑，噁唑烷，三唑，氧代－或硫代－噁唑烷，或３－氧代－１，４－噁嗪环，Ｖ和Ｚ独立地是氢或卤素原子，氰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，三氟甲基，羟基或任选酯化的羧基，Ｗ是氧原子，以及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烯基，氨羰基，－ＮＨ－，－Ｎ（烷基）－，－ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＣＨ↓［２］Ｓ－，－ＣＨ（ＯＨ）－，－ＯＣＨ↓［２］－基，－其中烷基的定义是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－，当虚线键（＝＝）表示Ｃ－Ｃ单键时Ｕ是羟基或氢原子或当Ｗ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烯基时，虚线键（＝＝）之一可以表示另外的Ｃ－Ｃ双键并且在这种情况下Ｕ表示参与双键的电子对以及其旋光对映体，外消旋化合物及盐是高效的选择性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂而且大部分化合物是选择性的ＮＲ２Ｂ亚型ＮＭＤＡ受体的拮抗剂。而且，本发明专利技术的目的是含有新的式（Ⅰ）苯甲酰脲衍生物或其旋光对映体或外消旋化合物或盐作为活性成分的药物组合物以及制备这些化合物和药物组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为NMDA受体拮抗剂或制备NMDA受体拮抗剂的中间体的新苯甲酰脲衍生物。
技术介绍
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是嵌入在神经元细胞膜上的配体门控的阳离子通道。由谷氨酸，NMDA受体的天然配体过度活化NMDA受体可以引起细胞的钙超载。这触发了改变细胞功能并最终可导致神经元的死亡的细胞内级联事件。NMDA受体拮抗剂可用于治疗许多伴随中枢神经系统内的主要兴奋神经递质谷氨酸过度释放的疾病。NMDA受体是由至少7种已知的亚单位基因构成的异聚体。NR1亚单位是功能性NMDA受体通道的必需部分。有四种基因编码NR2亚单位(NR2A-D)。由不同的NR2亚单位构成的NMDA受体在CNS中的空间分布和药理学敏感性是不同的。近来，报道了NR3A和NR3B。由于其限制性分布(在前脑和脊髓的胶状质中密度最高)这些亚单位中特别令人感兴趣的是的NR2B亚单位。这种亚型的选择性化合物是可得的并且已经证明在中风，创伤性脑损伤，帕金森病，神经性和炎性疼痛的动物模型中是有效的。而且，预期NMDA受体的NR2B亚型选择性拮抗剂几乎不具有或不具有通常由非选择性NMDA受体拮抗剂所引起的不利的副反应，即致幻觉反应例如眩晕，头痛，幻觉，烦躁不安和认知和运动功能障碍。NR2B亚型的选择性NMDA拮抗作用可以使用特异性结合并且作用于含有受体NR2B亚单位的变构调节部位的化合物来实现。可以通过使用特定的放射性配体例如-艾芬地尔或-Ro 25，6981进行置换(结合)研究来描述此结合部位的特性。虽然不是很特异，但由于艾芬地尔是该受体第一个已知的配体，它仍被称为艾芬地尔结合部位。式(I)的苯甲酰脲衍生物的闭合结构类似物根据文献是未知的。专利技术概述令人惊奇的是，发现本专利技术式(I)的新的苯甲酰脲衍生物是含有NR2B亚单位的NMDA受体的功能性拮抗剂，同时其对含有NR2A亚单位的NMDA受体无效。因此，它们被认为是NR2B亚型的特异性NMDA拮抗剂。某些化合物口服施用后在小鼠体内疼痛模型中证明是有效的。专利技术详述因此本专利技术首先涉及式(I)的新的苯甲酰脲衍生物 -其中含义为X和Y独立地为氢原子，羟基，苯甲氧基，氨基，硝基，任选由一个卤素原子或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任选由一个卤素原子或多个卤素原子取代的C1-C4烷酰基酰胺基，C1-C4烷氧基，任选由卤素原子或C1-C4烷基取代的芳酰基-氨甲酰基，或C1-C4烷氧基羰基，或相邻的X和Y基团任选地与一个或多个相同或不同的另外的杂原子和-CH＝和/或-CH2-基形成任选取代的4-7元的同环-或杂环，优选吗啉，吡咯，吡咯烷，氧代-或硫代-吡咯烷，吡唑，吡唑烷，咪唑，咪唑烷，氧代-或硫代-咪唑或咪唑烷，1，4-嗪，唑，唑烷，三唑，氧代-或硫代-唑烷，或3-氧代-1，4-嗪环，V和Z独立地是氢或卤素原子，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基，羟基或任选酯化的羧基，W是氧原子，以及C1-C4烯基，C2-C4亚烯基，氨羰基，-NH-，-N(烷基)-，-CH2O-，-CH2S-，-CH(OH)-，-OCH2-基，-其中烷基的定义是C1-C4烷基-，当虚线键(---)表示C-C单键时U是羟基或氢原子或当W是C1-C4烯基或C2-C4亚烯基时，虚线键(---)之一可以表示另外的C-C双键并且在这种情况下u表示参与双键的电子对以及其旋光对映体，外消旋化合物及盐。而且，本专利技术的目的是含有新的式(I)苯甲酰脲衍生物或其旋光对映体或外消旋化合物或盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术的进一步的目的是生产式(I)苯甲酰脲衍生物和制造含这些化合物的药剂的方法，以及使用这些化合物治疗的方法，即给治疗的哺乳动物-包括人-施用有效量(amount)/数量(amounts)的如本专利技术式(I)的新的苯甲酰脲衍生物或药剂。本专利技术的式(I)的新苯甲酰脲衍生物是高效的选择性的NMDA受体拮抗剂，而且大部分化合物是选择性的NR2B亚型NMDA受体的拮抗剂。根据本专利技术式(I)的新苯甲酰脲衍生物可按如下合成a.)优选地在原位，在溶剂中使式(II)的取代的异氰酸苯甲酰酯 -其中X和Y的含义如前式(I)所述-与式(III)的胺反应 -其中V，W，Z，虚线键(---)和U的含义如前式(I)所述-或，b.)使用三苯膦和二乙基azodicarboxilate将式(V)的取代的苯甲酰胺 -其中X的含义是羟基且Y如前式(I)所述-偶合到树脂上，然后将获得的偶合到树脂上的苯甲酰胺与草酰氯反应，将这样形成的异氰酸苯甲酰酯进一步与式(III)的胺反应 -其中V，W，Z，虚线键(---)和U的含义如前式(I)所述-在三烷基胺存在的情况下，最终使获得的式(I)的苯甲酰脲衍生物-其中X，Y，V，W，Z，虚线键(---)和U如前式(I)所述-从树脂分离。然后将方法a.)或b.)获得的式(I)的苯甲酰脲衍生物-其中X，Y，V，W，Z，虚线键(---)和U如前式(I)所述-任选地通过引入新的取代基和/或修饰或除去存在的基团，和/或成盐和/或通过将化合物从盐中游离，和/或使用光学活性的酸或碱通过已知的方法将所得的外消旋化合物拆分而转变成另外的式(I)化合物。在方法a.)中可容易地通过在大约0℃至大约20℃的温度下在反应惰性溶剂中使适宜的异氰酸苯甲酰酯与适宜的胺反应来制备本专利技术的化合物。适于这些反应的代表性溶剂是二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二烷，二乙醚，乙二醇的二甲醚，苯，甲苯和二甲苯。可方便地通过使相应的酰胺与草酰氯反应(US4,163,784)或通过使芳酰氯与氰酸钠缩合制备得到需要的异氰酸酯。用于制备异氰酸酯反应物的酰胺反应物可根据已知的方法通过将相应的酰基氯的酰胺化进行制备。通过使适宜的羧酸与亚硫酰氯反应来制备酰基氯，后者通常作为反应物和溶剂。不必将异氰酸酯从反应混合物分离出来。异氰酸酯和胺通常以等摩尔的比例使用。在需要释放胺的碱，例如三乙胺存在下可将适宜的式(III)的胺作为碱或作为与无机酸形成的盐加至这样获得的溶液或混悬液中。必要的反应时间是0-1h。反应混合物的检查可以通过不同的方法实现。当由相应的酰胺制备异氰酸酯反应物时，在加入胺结束时使用水洗涤该反应混合物并浓缩。将残留物通过柱色谱法进行结晶或纯化。当反应混合物是混悬液时，滤出沉淀，用水洗涤并由适当的溶剂重结晶得到纯化的产物。当通过使芳酰氯与氰酸钠缩合来制备异氰酸酯反应物时，在加入结束时将反应混合物浓缩并将残留物由适当的溶剂进行结晶得到纯化的产物。如果结晶不能得到纯化的产物，那么可以使用柱色谱法对其进行纯化。使用Kieselgel 60作为吸附剂和不同的溶剂系统，例如甲苯/甲醇，氯仿/甲醇或甲苯/丙酮作为洗脱剂在正相柱上进行柱色谱。产物的结构通过IR，NMR和质谱进行检测。在方法b.)描述的固相合成中你可以优选使用具有羟基-甲基(-CH2-OH)基团作为活性部分的树脂。最优选使用的树脂是由Novabiochem获得的Wang树脂。将获得的式(I)的苯甲酰脲衍生物-与制备方法无关-任选地通过引入另外的取代基和/或修饰或除去存在的基团，和/或与酸成盐和/或通过使用碱进行处理而由获得的酸加成盐释放(I)的羧酸酰胺衍生物和/或通过使用碱处理将游离的式(I)的羧酸酰胺衍本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的新的苯甲酰脲衍生物＊＊＊（Ⅰ）－其中含义为Ｘ和Ｙ独立地为氢原子，羟基，苯甲基氧基，氨基，硝基，任选由一个卤素原子或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰胺基，任选由一个卤素原子或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基酰胺基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，任选由卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的芳酰基－氨甲酰基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基，或相邻的Ｘ和Ｙ基团任选地与一个或多个相同或不同的另外的杂原子和－ＣＨ＝和／或－ＣＨ↓［２］－基形成任选取代的４－７元的同环－或杂环，优选吗啉，吡咯，吡咯烷，氧代－或硫代－吡咯烷，吡唑，吡唑烷，咪唑，咪唑烷，氧代－或硫代－咪唑或咪唑烷，１，４－噁嗪，噁唑，噁唑烷，三唑，氧代－或硫代－噁唑烷，或３－氧代－１，４－噁嗪环，Ｖ和Ｚ独立地是氢或卤素原子，氰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，三氟甲基，羟基或任选酯化的羧基，Ｗ是氧原子，以及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烯基，氨羰基，－ＮＨ－，－Ｎ（烷基）－，－ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＣＨ↓［２］Ｓ－，－ＣＨ（ＯＨ）－，－ＯＣＨ↓［２］－基，－其中烷基的定义是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－，当虚线键（＊）表示Ｃ－Ｃ单键时Ｕ是羟基或氢原子或当Ｗ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烯基时，虚线键（＊）之一可以表示另外的Ｃ－Ｃ双键并且在这种情况下Ｕ表示参与双键的电子对以及其旋光对映体，外消旋化合物及盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：I博尔扎，G鲍尔塔内绍洛伊，E博佐，C阿奇内基什，C霍瓦特，S福尔考什，J纳吉，S科洛科，
申请(专利权)人：匈牙利吉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]
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