新的杂环羧酸酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新杂环羧酸酰胺衍生物。其中含义为Ｘ是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰胺基，任选被一个或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Ｙ是－ＣＨ＝基团或－Ｎ＝原子Ｚ是一个或多个氢或卤素原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基及其盐。其为ＮＭＤＡ受体拮抗剂或制备ＮＭＤＡ受体拮抗剂的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为NMDA受体拮抗剂或制备NMDA受体拮抗剂的中间体的新杂环羧酸酰胺衍生物。
技术介绍
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是在中枢神经系统广泛表达的配体门控的阳离子通道。NMDA受体参与神经元的进化和塑性变化。由谷氨酸，NMDA受体的天然配体过度活化NMDA受体可以引起细胞的钙超载。这触发了改变细胞功能并最终可导致神经元的死亡的细胞内级联事件。NMDA受体拮抗剂可用于治疗许多任何原因的伴随谷氨酸过度释放或NMDA受体过度活化的疾病。NMDA受体是由至少一个NR1亚单位与一个或多个的四NR2亚单位(NR2A-D)构成的异聚体。由不同的NR2亚单位构成的NMDA受体在CNS中的空间分布和药理学敏感性是不同的。由于其限制性分布(在前脑和脊髓的胶状质中密度最高)这些亚单位中特别令人感兴趣的是NR2B亚单位(Neuropharmacology，38，611-623(1999))。这种亚型的选择性化合物是可得的并且已经证明在中风，创伤性脑损伤，帕金森病，神经性和炎性疼痛的动物模型中是有效的。而且，NMDA受体的NR2B亚型选择性拮抗剂可提供优于NMDA受体非选择性拮抗剂的治疗作用。通道阻滞型非选择性NMDA拮抗剂苯环利定和氯胺酮诱发人体的致幻觉反应，幻觉，烦躁不安，紧张和健忘。这些严重的副作用妨碍了它们作为潜在性药物在临床上的使用。属于此类的化合物也导致了动物行为异常，例如刺激运动活动，诱发健忘症和损害运动协调。动物中这些反应的严重程度被认为可预知临床副反应的强度。预期NR2B亚型选择性拮抗剂几乎不具有这些副反应。据报道在动物行为研究中一些NR2B选择性化合物增加了自发活动，而对于另一种NR2B选择性拮抗，CP-101，606以及属于其他类的Ro 256981没有观察到这样的副作用。其他人证实了直到56mg/kg s.c.和100mg/kg i.p.CP-101,606也缺乏运动刺激作用。因此，根据我们最全的知识，CP-101，606是唯一的一贯被报道缺乏运动刺激作用的NR2B选择性拮抗剂。由于CP-101，606口服效力弱并且根据公开的信息仅发现其通过静脉途径施用于人类，而且它具有多晶形CYP 2D6介导的代谢，因此仍十分需要副作用低(高治疗指数)、口服效力良好(生物利用度)和具有良好发展的用于治疗目的，特别是口服治疗的新NR2B拮抗剂。式(I)的4-苯亚甲基-哌啶衍生物的相近结构的类似物根据文献是未知的。本专利技术化合物的饱和类似物在专利第WO200234718号中被描述为NR2B亚型选择性NMDA拮抗剂。专利技术概述发现本专利技术式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物对于含有NR2B亚单位的受体是功能活性的选择性NMDA拮抗剂。我们还发现了新杂环羧酸酰胺衍生物在体内具有与其饱和的苯甲基-哌啶类似物相似的止痛效力。令人惊讶地，虽然后者分子在其止痛剂量范围内会引起运动刺激，但迄今为止本专利技术的测试化合物直到至少6倍的止痛剂量也没有运动刺激作用。该特征可提供了优于具有较低治疗指数的NR2B选择性NMDA拮抗剂的治疗优势。专利技术详述因此本专利技术首先涉及式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物 -其中含义为X是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Y是-CH＝基团或-N＝原子Z是一个或多个氢或卤素原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基及其盐。另外，本专利技术的目的是含有式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物或其旋光对映体或外消旋化合物或盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术的进一步的目的是生产式(I)新杂环羧酸酰胺衍生物和制造含这些化合物的药剂的方法，以及使用这些化合物治疗的方法，即给欲治疗的哺乳动物-包括人-施用有效量(amount)/数量(amounts)的如本专利技术式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物或药剂。本专利技术的式(I)的新杂环羧酸酰胺衍生物是高效的选择性的NMDA受体拮抗剂，而且大部分化合物是选择性的NR2B亚型NMDA受体的拮抗剂。根据本专利技术式(I)的杂环羧酸酰胺衍生物可通过使式(II)的仲胺 -其中Z含义与式(I)中给定含义相同-与式(III)的羧酸的反应性衍生物反应来制备 -其中X和Y含义如前式(I)所述-，然后在特定的情况下将所得的式(I)杂环羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z如式(I)所定义-通过引入新的取代基和/或修饰或除去存在的基团，和/或成盐和/或通过已知的方法将化合物从盐中游离而转变成另外的式(I)化合物。式(III)的羧酸和式(II)的4-苯亚甲基-哌啶的反应，即形成酰胺键优选通过由式(III)的羧酸制备活性衍生物并优选在碱存在下与式(II)的仲胺反应来进行。在溶剂(例如二甲基甲酰胺，乙腈，氯代烃或烃)中在形成酰胺键期间羧酸转换成活性衍生物优选在原位进行。活性的衍生物可以是酰基氯(例如由羧酸与亚硫酰氯制备)，混合酸酐(例如在碱，例如三乙胺存在下由羧酸与氯甲酸异丁酯制备)，活性酯(例如在碱，如三乙胺存在下由羧酸和羟基苯并三唑和二环己基-碳二亚胺或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)制备)。活性衍生物在室温和0℃之间制备。必需的反应时间是6-20h。反应混合物通过柱色谱法使用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂和适当的洗脱剂对其进行纯化。将适当的级分浓缩并在适当的溶剂中重结晶得到纯化产物。产物的结构通过IR，NMR和质谱进行测定。在实施例中描述了式(II)的4-苯亚甲基-哌啶和式(III)羧酸的合成。试验方案重组NMDA受体的表达为了证明化合物的NR2B选择性，即研究它们对含有NR2A的NMDA受体的作用，我们在稳定表达具有NR1/NR2A亚单位组成的重组NMDA受体的细胞株上对最有潜力的化合物进行测试。使用阳离子脂质介导的转染方法将亚克隆至可诱导的哺乳动物表达载体的人NR1和NR2A亚单位的cDNAs引入缺乏NMDA受体的HEK293细胞中。使用对新霉素和潮霉素的耐药性来筛选具有载体和单克隆细胞株的克隆，由对NMDA暴露产生最高应答的克隆来建立。在荧光钙测量中测试了化合物对NMDA诱发的细胞溶质钙升高的抑制作用。在加入诱导剂后48-72h进行研究。在诱导过程中还存在氯胺酮(500μM)以防止细胞毒性。通过使用荧光平板读数器测量大鼠皮层细胞培养物的细胞内钙浓度来评价NMDA拮抗剂的体外效力细胞内钙的测量在源于17天大的Charles River大鼠胚胎的原代新生皮层细胞培养物进行(新生皮层细胞培养物的制备详见Johnson，M.I.；Bunge，R.P.(1992)primary cell cultures ofperiphcral and central neurons and glia.Iaprotocol for NeuralCell Culture，edsFedoroff，S.，Richardson A.，The Humana PressInc.，51-75。分离后，将细胞加到标准的96-孔微量培养板上，在37℃95％空气-5％CO2气氛中保持培养直到进行测试。3-7天后将该培养物用于体外的细胞内的钙测量。在这体外成熟阶段的细胞据本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）新杂环羧酸酰胺衍生物＊＊＊（Ⅰ）－其中含义为Ｘ是氢或卤素原子，羟基，氰基，任选被一个或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰胺基，任选被一个或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Ｙ是－ＣＨ＝基团或－Ｎ＝原子，Ｚ是氢或卤素原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，及其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I博尔扎，C霍瓦特，S福尔考什，I杰尔詹，J纳吉，S科洛科，K高尔戈齐，K沙吉，
申请(专利权)人：匈牙利吉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]