羟基吲哚、其作为磷酸二酯酶4抑制剂的应用及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式（１）的羟基吲哚，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１…１２］－烷基、Ｃ↓［２…１２］－链烯基、一－、二－或三环碳环、一－、二－或三环杂环、碳环状－或杂环状螺环，并且Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］可以是氢或－ＯＨ，其中两个取代基中至少一个必须是－ＯＨ。本发明专利技术还涉及这些化合物作为磷酸二酯酶４抑制剂的应用以及它们的制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式1的取代的羟基吲哚， 它们制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些磷酸二酯酶4抑制剂化合物作为活性化合物在治疗疾病中的药物应用，通过本专利技术化合物对磷酸二酯酶4在免疫活性细胞(例如巨噬细胞和淋巴细胞)中的活性的抑制作用可以对所述疾病产生影响。
技术介绍
通过递质使细胞膜受体活化导致“第二信使”系统活化。腺苷酸环化酶由AMP和GMP合成活性环AMP(cAMP)或环GMP(cGMP)。这就导致例如平滑肌细胞松弛或介体释放的抑制或炎性细胞的合成。磷酸二酯酶(PDE)使“第二信使”cAMP和cGMP破坏。迄今已知有7类PDE酶(PDE1-7)，它们不同于其底物的特异性(cAMP，cGMP或两者均包括)并依赖于其他底物(例如钙调蛋白)。这些同工酶在体内具有不同的功能，并且在各种类型的细胞中具有不同程度的显著性(Beave JA，Conti M和Heaslip RJ，多环核苷酸磷酸二酯酶，Mol.Pharmacol.1994，46399-405；Hall IP，同工酶选择性磷酸二酯酶抑制剂；可能的临床应用，Br.J.clin.Pharmacol.1993，351-7)。各种类型PDE同工酶抑制的结果是导致可以起治疗作用的cAMP或cGMP在细胞中累积(Torphy TJ，Livi GP，Christensen SB，用于治疗气喘的新的磷酸二酯酶抑制剂，Drug News and Perspectives 1993，6203-214)。在对变应性炎症重要的细胞(淋巴细胞、肥大细胞、嗜曙红细胞、巨噬细胞)中，占优势的PDE同工酶是4型的(Torphy，J T.和Undem，B.J.，磷酸二酯酶抑制剂治疗气喘的新机遇，Thorax 1991，46512-523)。因此，合适的抑制剂对PDE 4的抑制作用是治疗许多变应性诱导疾病的重要起点(Schudt Ch，Dent G，Rabe K，磷酸二酯酶抑制剂，Academic Press London 1996)。磷酸二酯酶4抑制剂的重要性质是抑制由炎性细胞释放肿瘤坏死因子α(TNFα)。TNFα是重要的原炎性细胞因子，该细胞因子影响很多生物过程。TNFα是例如从活化的巨噬细胞、活化的T细胞、肥大细胞、嗜碱细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脑中的星形细胞中释放的。它对于中性白细胞、嗜曙红细胞、成纤维细胞和内皮细胞具有自活化作用，结果是各种组织破坏介质被释放出来。在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中，TNFα使原炎性细胞因子例如GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)或白介素-8的产生增加。由于其炎性促进和分解代谢作用，TNFα在许多疾病例如呼吸系统炎症、关节炎、内毒素休克、组织排斥、AIDS和各种其他免疫疾病中起关键作用。因此，磷酸二酯酶4的抑制剂也适用于治疗与TNFα有关的该类疾病。慢性阻塞性肺病(COPD)在人群中非常普遍并且具有重大的经济重要性。在发展中国家COPD疾病造成占所有疾病大约1O-15％的花费，并且在美国该原因占所有死亡病例的约25％(Norman P.COPD新的发展和治疗机遇，Drug News Perspect.11(7)，431-437，1998)，但是这些患者死亡时通常超过55岁(Nolte D.ChronischeBronchitis-eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese.Atemw.-Lungenkrkh.。20(5)，260-267，1994)。WHO估计在未来20年中COPD将是引起死亡的第三位原因。慢性阻塞性肺病(COPD)综合征包括了慢性支气管炎的各种征群，包括咳嗽和咳痰以及渐近性和不可逆的肺功能损伤症状(呼出气体尤其受到影响)。该疾病的过程是偶发性的并且经常伴有细菌感染(Rennard S.I.COPD定义的综述，流行病学，以及影响其发展的因素。Chest，113(4)Suppl.，235S-241S，1998)。在疾病的进程中，肺功能不断下降、肺气肿不断增加并且患者的呼吸明显困难。该疾病对患者的生活质量造成明显的负面影响(呼吸困难、低运动耐受性)并且大大减少他们的生命预期。除了环境因素之外，主要的危险因素是吸烟(Kummer F.气喘和COPD。Atemw.-Lungenkrkh 20(5)，299-302，1994；Rennard S.I.COPD定义的综述，流行病学，以及影响其发展的因素。Chest，113(4)Suppl.，235S-241S，1998)，因此男性比女性显然更经常受到影响。无论如何，随着生活习惯的改变以及吸烟者人数的增加，这种状况在未来将会改变. 目前的治疗仅仅有助于缓解症状、而不能干预疾病的进程。使用可以与蕈毒碱能(muscarinergic)拮抗剂(例如异丙托溴铵(ipratropium))结合的长效β2兴奋剂(例如沙美特罗)可以通过支气管扩张改善肺功能，并且这是常规使用的(Norman P.COPD新的发展与治疗机遇，Drugs News Perspect.11(7)，431-437，1998)。COPD偶发的主要原因是细菌感染，这就必需用抗菌素治疗(Wilson R.在COPD中感染的作用，Chest，113(4)Suppl.，242S-248S，1998；Grossman R.F.在COPD加重情况下抗菌素的价值和抗菌素治疗的结果。Chest，113(4)Suppl.，249S-255S，1998)。迄今为止，该疾病的治疗尚不能令人满意，对于持续减少肺部感染尤其如此。影响炎性介质、蛋白酶或粘连分子的新的治疗途径将是非常有前途的(Barnes P.J.慢性阻塞性疾病药物开发的新机遇，TiPS 10(19)，415-423，1998)。在支气管中发现了与该疾病并发的独立的细菌感染，嗜中性的粒细胞起主导作用的慢性炎症。已经推定，特别是由嗜中性的粒细胞释放的介质和酶对呼吸系统中观察到的结构变化(肺气肿)负有责任。因此，抑制嗜中性的粒细胞的活性是预防或减缓COPD(肺功能参数损伤)进程的合理途径。粒细胞活化的重要刺激物是原炎性细胞因子TNFα(肿瘤坏死因子)。因此，已知TNFα通过嗜中性的粒细胞刺激氧自由基的形成(Jersmann，H.P.A.；Rathjen，D.A.和Ferrante A.LPS-诱导的由TNFα产生嗜中性氧自由基的增强，感染与免疫，4，1744-1747，1998)。PDE4抑制剂可以非常有效地抑制TNFα从许多细胞中释放，因而抑制嗜中性的粒细胞的活性。非特异性PDE抑制剂己酮可可碱既能抑制氧自由基的形成，也能抑制嗜中性的粒细胞的吞噬能力(Wenisch，C.；Zedtwitz-Liebenstein，K.；Parschalk，B.和Graninger W.通过流动血细胞计数评价己酮可可碱在体外对嗜中性活性氧产生和噬吞细胞能力的影响，Clin.Drug.Invest.，13(2)99-104，1997)。各种PDE 4抑制剂是已知的。从先后顺序看，这些抑制剂是黄嘌呤衍生物、咯利普兰类似物或硝喹宗衍生物(全面调查Karlsson J-A，Aldos D，用于治疗气喘的磷酸二酯酶4抑制剂，Exp.Opin.本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１的羟基吲哚＊＊＊１其中Ｒ↑［５］是代表苯基，它被至少两个独立选自－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ和－Ｉ的卤素残基取代，并且含有或不含有下列取代基：－ＯＨ，－ＳＨ，－ＮＨ↓［２］，－ＮＨＣ↓［１…６］－烷基，－Ｎ（ Ｃ↓［１…６］－烷基）↓［２］，－ＮＨＣ↓［６…１４］芳基，－Ｎ（Ｃ↓［６…１４］芳基）↓［２］，－Ｎ（Ｃ↓［１…６］烷基）（Ｃ↓［６…１４］芳基），－ＮＨＣＯＲ↑［６］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－Ｏ－Ｃ↓［１…６］－烷基，－Ｏ－Ｃ↓［６…１４］－芳基，－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］，－Ｓ－Ｃ↓［１…６］－烷基，－Ｓ－Ｃ↓［６…１４］芳基，－ＳＯＲ↑［６］，－ＳＯ↓［３］Ｈ，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］，－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［１…６］烷基，－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［６…１４］芳基，－（ＣＳ）Ｒ↑［６］；－ＣＯＯＨ，－（ＣＯ）Ｒ↑［６］，具有３…１４个环原子的一－、二－或三环饱和或一－或多不饱和碳环，具有５…１５个环原子和１…６个杂原子选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的一－、二－或三环饱和或一－或多不饱和杂环，其中Ｃ↓［６…１４］－芳基以及作为其一部分所包括的碳环和杂环取代基可以任选地被以下取代基一－或多取代：－Ｈ，－ＯＨ，－ＳＨ，－ＮＨ↓［２］，ＮＨＣ↓［１…６］－烷基，Ｎ（Ｃ↓［１…６］－烷基）↓［２］，－ＮＨＣ↓［６…１４］－芳基，－Ｎ（Ｃ ↓［６…１４］芳基）↓［２］，－Ｎ（Ｃ↓［１…６］－烷基）（Ｃ↓［６…１４］－芳基），－ＮＨＣＯＲ↑［６］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＣＯＯＨ，－（ＣＯ）Ｒ↑［６］，－（ＣＳ）Ｒ↑［６］，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－Ｏ－Ｃ↓［１…６］－烷基，－Ｏ－Ｃ↓［６…１４］芳基，－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］，－Ｓ－Ｃ↓［１…６］－烷基，－Ｓ－Ｃ↓［６…１４］－芳基，－ＳＯＲ↑［６］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［１］是被具有３…１４个环原子的单环饱和或单不饱和或多不饱和碳环单取代 或未取代的直链或者支链的Ｃ↓［１…１２］烷基，其中碳环取代基未取代或被下列基团取代：－ＮＯ↓［２］，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－Ｏ－Ｃ↓［１…６］－烷基，Ｃ↓［１…６］－烷基；Ｒ↑［６］可以是－Ｈ，－ＮＨ↓［２］， －ＮＨＣ↓［１…６］－烷基，－Ｎ（Ｃ↓［１…６］－烷基）↓［２］，－ＮＨＣ↓［６…１４］－芳基，－Ｎ（Ｃ↓［６…１４］芳基）↓...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：N赫夫根，U埃格尔兰德，H波佩，D马克斯，S斯策伦伊，T克隆巴赫，E波利梅洛普罗斯，S赫尔，
申请(专利权)人：埃尔比昂股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]