通过选择性磷酸二酯酶4抑制剂来治疗非过敏性鼻炎制造技术

本发明专利技术涉及羟基吲哚基乙醛酰胺作为磷酸二酯酶－４抑制剂治疗非过敏性鼻炎的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及羟基吲哚基乙醛酰胺作为磷酸二酯酶4抑制剂用于治疗非过敏性鼻炎的用途。
技术介绍
非过敏性鼻炎是指包括慢性鼻炎症状但没有过敏原的一系列疾病。非过敏性鼻炎出现的一般症状是鼻塞/充血和流鼻涕而没有打喷嚏和结膜刺激症状。经常打喷嚏和结膜刺激是过敏性鼻炎出现的主要症状。非过敏性鼻炎患者的过敏皮肤测试呈阴性或是临床上不相关的，并具有正常的血清IgE水平。尽管难以确定非过敏性鼻炎的存在，但是美国国家鼻炎分类特别工作队(National RhinitisClassification Task Force)公布的数字是，在所有慢性鼻炎患者中有23％是非过敏性鼻炎，34％是混合型，43％是过敏性鼻炎。未知原因的持久性病症中包括血管舒缩性鼻炎，即慢性非传染性iodiopathische疾病，它没有升高的血浆IgE水平，并且与炎症和/或嗜酸粒细胞增多(Eosinophilie)无关。它是以充血和流鼻涕为主要症状的非过敏性鼻炎的最常见形式。这种疾病的病理生理学还不清楚，通过非免疫刺激例如冷空气、吸烟、化学刺激、浓烈的味道或物理用力和应激能引发出现鼻部过度反应(Zeiger，R.S.，过敏和非过敏性鼻炎。分类和发病机理；第II部分。非过敏性鼻炎，AmericanJournal of Rhinology(1989)，3113-139)。具有嗜酸粒细胞综合征(eosinophilensyndrom)的非过敏性鼻炎(NARES)的特征是偶尔打喷嚏，水样鼻分泌物，鼻部刺激和鼻涂片嗜酸粒细胞增多没有过敏体征。NARES出现的症状比血管舒缩性鼻炎或过敏性鼻炎的症状更剧烈。NARES是一种伴随哮喘、阿斯匹林过敏或与鼻息肉相关而出现的独立疾病。一些其它鼻炎综合征的病因是相当清楚的。慢性鼻窦炎是一种慢性粘膜炎症，在大多数情况下不是由细菌引起的。药物性(medikamentse)鼻炎是由一些物质例如β-阻断剂、ACE抑制剂、口服避孕药或哌唑嗪引起的。其间质水肿的特征要比血管舒张的特征明显。鼻息肉通常与慢性非过敏性鼻炎有关并使其症状更为明显(Zeiger(1989)，supra)。除了提到的鼻炎综合征外，非过敏性鼻炎经常作为气道包括鼻旁窦感染的症状而出现。这些感染情况是由病毒、细菌、真菌或由所述细菌联合引起的。原生动物或多细胞寄生虫是引起鼻炎(rhinitides)的不常见因素。感染，即上述细菌的移生可以出现在这些情况中例如鼻病毒感染，其被局部限制在上气道粘膜或流感病毒感染处，除上气道外它还影响了整个机体。对所有这些感染来说，通常鼻粘膜的炎症变化是可观察到的症状。这可以有更明显的渗出特征(流鼻涕)或更明显的水肿特征(由肿大而引起鼻塞)。这些感染疾病中的大多数都有急性过程，而慢性过程则是已知的。和其它慢性(非过敏性)鼻炎一样，这些慢性鼻炎通常会导致鼻粘膜增生，也就是所谓的鼻息肉。过敏性鼻炎，也指花粉热，与非过敏性类鼻炎显著不同。和所有的过敏性疾病一样，过敏性鼻炎基于慢性、连续递增的复杂细胞炎症反应，其特征是嗜酸性粒细胞不断聚集，血浆IgE水平增加。过敏性鼻炎由对变应原例如花粉、室尘、螨、动物毛发或化学物质的高度敏感而引起。过敏性鼻炎的主要症状是鼻分泌物增多，鼻充血则归咎于水肿的形成，经常打喷嚏和结膜刺激。除了治疗症状外，治疗的主要目的在于抑制鼻粘膜的炎症，该炎症受介体的控制。尽管进行了深入的研究活动，但是过敏性疾病的发病机制还没有被完全阐明。虽然目前许多药物能治疗不同类型的鼻炎，但是在多数情况下治疗不令人满意。对非过敏性类鼻炎的治疗尤其匮乏，尽管使用了药物产品，但这些疾病通常显示出慢性病程。目前对非过敏性和过敏性鼻炎最有效的治疗剂是局部或口服给予的类皮质酮(甾类化合物)。长期使用甾类化合物通常会伴有严重的副作用(例如骨质疏松，生长迟缓)(Forth，W.，Henschler，D.，Rummel，W.，Starke，K.，Allgemeine und speziellePharmakologie und Toxikoloqie，Bibliographisches Institut &F.A.Brockhaus AG，Mannheim(1993)，562-563)。因此，通常只在疾病的早期阶段由患者和治疗医师给予这些药物。由此带来的危险是1)由相对较轻的鼻炎(鼻结膜炎)发展成支气管哮喘(程度改变)，和2)疾病潜在的炎症将有所发展。所以这将改变下气道的组织结构。取代逆转变化的是不可逆的形态学改变过程(remodelling)，这会致使气道狭窄。在非过敏性鼻炎症状治疗中使用的其它药物产品是局部抗组胺药，抗胆碱能药或血管收缩剂，其抑制了鼻分泌物但对组织炎症没有作用，鼻塞时没有缓解作用。这样的药物仅可以短期使用，因为长期使用会破坏组织(血管收缩剂例如α-肾上腺素物质(Bachert，C.，Ganzer，U.，Dienasale Hyperreaktivitt. Die allergischeRhinitis und ihre Differentialdiagnosen-Konsensusbericht zurPathophysiologie，Klassifikation，Diagnose und Therapie.；鼻过敏。过敏性鼻炎和各种诊断-喉-鼻-耳科学的病理生理学、分类、诊断和治疗的共同报告(1997)，72(2)65-76)。已知给予PDE4同功酶的选择性抑制剂能治疗过敏性鼻炎或过敏性支气管哮喘。这些同功酶在机体中有不同的作用，在各个细胞类型中有不同表达(Beavo，J.A.，Conti，M.和Heaslip，R.J.，多环核苷酸磷酸二酯酶。Mol.Pharmacol.，1994，46399-405；Hall IP.，同功酶选择性磷酸二酯酶抑制剂潜在的临床应用，Br.J.Clin.Pharmacol.1993，351-7)。对不同类型PDE同功酶类型的抑制会致使细胞中cAMP或cGMP聚集，这能用于治疗(Torphy，T.J.，Livi，G.P.，Christensen，S.B.，治疗哮喘的新型磷酸二酯酶抑制剂，DrugNews and Perspectives 1993，6203-214；Torphy，T.J.，磷酸二酯酶同功酶新型抗哮喘药的分子靶标。Am J Respir Crit Care Med1998；157351-370)。环腺苷一磷酸(cAMP)是所谓的细胞内信使中的一种，信使的胞内浓度由磷酸二酯酶(PDE)同功酶调节。研究表明PDE4同功酶的选择性抑制剂能提高cAMP的胞内浓度，这样就抑制了许多细胞(例如嗜酸性和嗜中性粒细胞)的致炎活性。选择性PDE 4抑制剂也能抑制巨噬细胞的组胺释放或者稳定在鼻粘膜中的血管中的内皮细胞，这使得这些活性物质也适于治疗过敏性鼻充血的急性症状(Barnette，M.S.，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。ProgressDrug Research(1999)，53，E.Jucker Ed.，Birkhuser Verlag，Basle(瑞士)；Dyke，H.J.和Montana，J.G.，PDE 4抑制剂的治疗潜力，Exp Opi本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）化合物用于治疗非过敏性鼻炎的用途，＊＊＊其中Ｒ↑［１］是－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有３－１４个环原子的饱和单－、双－或三环或单－或多不饱和碳环或具有５－１５个环 原子和１－６个杂原子优选Ｎ、Ｏ和Ｓ的饱和单－、双－或三环或单－或多不饱和杂环一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基可以依次被取代，其任选被－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ －烷基）↓［２］、－ＮＨＣ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｎ（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基）↓［２］、－Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基或／和－ＣＯＯＨ一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基残基本身可以被－Ｆ、 －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ或／和Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基残基本身可以被－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ或／和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基一次或多次取代， Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］可以是氢或－ＯＨ，其中这两个取代基中至少有一个必须是－ＯＨ；Ｒ↑［４］是具有６－１４个环原子的单－或多环芳香碳环或具有５－１５个环原子的单－或多环杂环，其中杂原子选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，其任选被－Ｆ、－Ｃｌ 、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基）、－Ｎ（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基或／和－ＣＯＯＨ一次或多次取代，其中每个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基残基本身可以被－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ或／和－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－...

【技术特征摘要】
DE 2002-9-6 10241407.61.通式(1)化合物用于治疗非过敏性鼻炎的用途， 其中R1是-C1-C6-烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有3-14个环原子的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和碳环或具有5-15个环原子和1-6个杂原子优选N、O和S的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和杂环一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基可以依次被取代，其任选被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC6-C14-芳基、-N(C6-C14芳基)2、-N-(C1-C6烷基)(C6-C14芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C6-C14-芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代，R2、R3可以是氢或-OH，其中这两个取代基中至少有一个必须是-OH；R4是具有6-14个环原子的单-或多环芳香碳环或具有5-15个环原子的单-或多环杂环，其中杂原子选自N、O和S，其任选被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：C伦德菲尔德特，H库斯，N赫夫根，
申请(专利权)人：埃尔比昂股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]