本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的被取代的７－氮杂吲哚类化合物、其制备方法、包含所说化合物的药物制剂以及是磷酸二酯酶４抑制剂的所说的化合物用作治疗可以通过用本发明专利技术化合物抑制磷酸二酯酶４活性，尤其是免疫活性细胞（例如巨噬细胞和淋巴细胞）中的磷酸二酯酶４活性而受到影响的疾病的活性成分的药学应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及被取代的7-氮杂吲哚类化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物制剂、以及是磷酸二酯酶4抑制剂的这些化合物用作治疗可以通过用本专利技术的化合物抑制磷酸二酯酶4活性，特别是免疫活性细胞(例如巨噬细胞和淋巴细胞)中的磷酸二酯酶4活性而受到影响的疾病的活性成分的药学应用。
技术介绍
递质对细胞膜受体的活化导致了“第二信使”系统的活化。腺苷酸环化酶分别由AMP和GMP合成活性环状AMP(cAMP)和环状GMP(cGMP)。cAMP和cGMP例如在平滑肌细胞中导致了松弛，和在炎性细胞中导致了介质释放和合成的抑制。“第二信使”cAMP和cGMP被磷酸二酯酶(PDE)降解。迄今为止，已知有11族PDE酶(PDE1-11)并且通过其底物特异性(cAMP、cGMP或cAMP和cGMP两者)和对其它底物(例如钙调蛋白)的依赖性而对其进行区分。这些同工酶在体内具有不同的功能并且在各种细胞类型中的表达不同(Beavo，J.A.，Conti，M.和Heaslip，R.J.，多样的环核苷酸磷酸二酯酶.Mol.Pharmacol.1994，46399-405；Hall，I.P.，同工酶选择性磷酸二酯酶抑制剂可能的临床应用，Br.J.clin.Pharmacol.1993，351-7)。各种类型PDE同工酶的抑制导致了在治疗学上可以利用的细胞内cAMP或cGMP的积聚(Torphy，T.J.，Livi，G.P.，Christensen，S.B.用于治疗哮喘的新型磷酸二酯酶抑制剂，Drug News and Perspectives 1993，6203-214)。细胞(淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)中对于过敏性炎症而言很重要的，主要的PDE-同工酶是4型同工酶(Torphy，J.T.和Undem，B.J.，磷酸二酯酶抑制剂哮喘治疗的新机遇.Thorax1991，46512-523)。因此，认为用适宜抑制剂对PDE4进行抑制是一种治疗许多变态反应诱导的病症的重要方法(Schudt，Ch.，Dent，G.，Rabe，K.，磷酸二酯酶抑制剂，Academic PressLondon 1996)。磷酸二酯酶4抑制剂的一种重要性质是抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)从炎性细胞的释放。TNFα是一种重要的致失细胞因子，其影响许多生物过程。TNFα是从例如活化的巨噬细胞、活化的T淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脑中的星形胶质细胞中被释放的。其本身对嗜中性白细胞、嗜酸性细胞、成纤维细胞和内皮细胞有活化作用，从而释放损害组织的介质。TNFα在单核细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中的作用是增加另外的致炎细胞因子如GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)或白介素-8的产生。由于其促炎性反应和分解代谢作用，TNFα在许多病症如呼吸道的炎症、关节的炎症、内毒素性休克、组织排斥、AIDS和许多其它免疫学病症中起着重要的作用。因此，磷酸二酯酶4抑制剂同样可用于治疗与TNFα有关的该类疾病。慢性阻塞性肺疾病(慢性阻塞性肺疾病，COPD)在人群中很普遍并且也具有重要的经济意义。因此，COPD病在发达国家占所有疾病费用的约10-15％，并且在美国，所有死亡约25％的原因是这种原因(Norman，P.COPD新发展和治疗机遇，Drug News Perspect.11(7)，431-437，1998)。WHO估计在接下来的20年中，COPD将变成第三大死亡原因。慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病理学情况包括具有咳嗽和咳痰症状的各种慢性支气管病理学情况、以及肺功能进行性和不可逆性的恶化(特别是影响呼气)。该疾病的过程是阶段性的并且常常被细菌感染变复杂(Rennard，S.I.COPD定义、流行病学、以及影响其发展的因素的综述.Chest，113(4)增刊，235S-241S，1998)。在该病症期间，肺功能稳步下降，肺变得越来越气肿，并且患者的呼吸困难变得很明显。这种病症显著损害了患者的生活质量(呼吸短促、运动耐受性低)并显著缩短了其寿命预期。除环境因素外，主要风险因素是吸烟(Kummer，F.哮喘和COPD.Atemw.-Lungenkrkh.20(5)，299-302，1994；Rennard，S.I.COPD定义、流行病学、以及影响其发展的因素的综述.Chest，113(4)增刊，235S-241S，1998)，因此，男性受影响的频率显然比女性更高。但是，由于生活方式的变化和女性烟民人数的增加，这种情况在将来将发生变化。目前的治疗仅主张缓解症状而不影响该病症进行的原因。可以与毒蕈碱能拮抗剂(例如异丙托铵)联用的长效β2激动剂(例如沙美特罗)在支气管扩张中改善了肺功能并且被常规使用(Norman，P.COPD新进展和治疗机遇，Drug News Perspect.11(7)，431-437，1998)。细菌感染在COPD发作中有很大影响并且需要进行抗生素治疗(Wilson，R.感染在COPD中的作用，Chest，113(4)增刊，242S-248S，1998；Grossman，R.F.在COPD恶化中抗生素的价值和抗生素治疗的后果，Chest，113(4)增刊，249S-255S，1998)。目前对这种病症的治疗还不能令人满意，在肺功能连续下降方面尤其如此。作用于炎性介质、蛋白酶或粘附分子的新治疗方法可能有十分广阔的前景(Barnes，P.J.慢性阻塞性疾病药物研发的新机遇，TiPS 10(19)，415-423，1998)。不论细菌感染如何使该病症变复杂，在支气管中发现了由嗜中性粒细胞支配的慢性炎症。认为呼吸道中所观察到的结构变化(肺气肿)特别是由嗜中性粒细胞所释放的介质和酶造成的。因此，抑制嗜中性粒细胞活性是一种预防或减缓COPD进行(肺功能参数变差)的合理方法。对于粒细胞的活化而言，一种重要的刺激物是致炎细胞因子TNFα(肿瘤坏死因子)。因此，已知TNFα刺激由嗜中性粒细胞形成氧自由基(Jersmann，H.P.A.；Rathjen，D.A.和Ferrante，A.TNFα、感染和免疫对LPS-诱导的嗜中性白细胞氧自由基产生的增强，4，1744-1747，1998)。PDE4抑制剂能十分有效地抑制TNFα从许多细胞的释放，从而抑制了嗜中性粒细胞的活性。非特异性的PDE抑制剂己酮可可碱既能抑制氧自由基的形成，又能抑制嗜中性粒细胞的吞噬能力(Wenisch，C.；Zedtwitz-Liebenstein，K.；Parschalk，B.和Graninger，W.己酮可可碱对嗜中性白细胞活性氧产生的体外作用和用流式细胞计对其吞噬能力进行的评估，Clin.Drug Invest.，13(2)99-104，1997)。已经公开了许多PDE4抑制剂。主要有黄嘌呤衍生物、咯利普兰类似物或硝喹宗衍生物(综述见Karlsson，J.A.，Aldos，D.，用于治疗哮喘的磷酸二酯酶4抑制剂，Exp.Opin.Ther.Patents 1997，7989-1003)。迄今为止，这些化合物中没有任何一种化合物可用于临床。不可避免地发现已知的PDE4抑制剂还具有许多副作用，如恶心和呕吐，迄今为止，一直未能充分抑制这些副作用。因此，需要发现本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式１的化合物或式１化合物的盐，＊＊＊（１）其中Ａ可以是氮或Ｎ－氧化物基团，Ｂ可以是碳、氮或Ｎ－氧化物基团，Ｒ↑［１］（ｉ）代表直链或支链－Ｃ↓［１－１０］－烷基，其任选地被－ＯＨ、－ＳＨ 、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１－６］－烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）↓［２］、－ＮＨＣ↓［６－１４］－芳基、－Ｎ（Ｃ↓［６－１４］－芳基）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）（Ｃ↓［６－１４］－芳基）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［６－１４］－芳基、－Ｓ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－Ｓ－Ｃ↓［６－１４］－芳基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基，ＳＯ↓［２］Ｃ↓［６－１４］－芳基、－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［６－１４］－芳基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基、－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－５］－烷基、－Ｏ（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基、被具有３－１４个环成员的饱和或单－或多不饱和的单－、二－或三环碳环或／和具有５－１５个环成员和１－６个杂原子的饱和或单－或多不饱和的单－、二－或三环杂环所单－或多取代，所说的杂原子优选地是Ｎ、Ｏ和Ｓ，其中所说的Ｃ↓［６－１４］－芳基以及碳环和杂环取代基又可以任选地被－Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＯＨ 、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１－６］－烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－Ｓ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基、－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－５］－烷基或／和－Ｏ（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基取代一次或多次，并且其中所说的碳环和杂环取代基上的烷基又可以任选地被－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＯ↓［３］Ｈ或／和－ＣＯＯＨ取代一次或多次，或者（ｉｉ）代表直链或支链的单－或多不饱和的－Ｃ↓［２－１０］－链烯基，其可任选地被－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１－６］－烷 基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）↓［２］、－ＮＨＣ↓［６－１４］－芳基、－Ｎ（Ｃ↓［６－１４］－芳基）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N赫夫根，H库斯，M奥尔布里希，U埃格尔兰德，C伦德费尔德特，K施泰尼克，R欣德勒，
申请(专利权)人：埃尔比昂股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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