具有N-氧化物基团的4-、6-或7-羟基吲哚及其作为治疗剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及取代的具有Ｎ－氧化物基团的４－、６－或７－羟基吲哚，其制备方法，包含这些化合物的药物制剂，以及是磷酸二酯酶４的抑制剂的这些化合物作为活性成分用于治疗可通过本发明专利技术化合物尤其抑制具有免疫能力的细胞（如大噬菌体和淋巴细胞）的磷酸二酯酶４活性而受影响的病症的药物用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的具有N-氧化物基团的4-、6-或7-羟基吲哚，其制备方法，包含这些化合物的药物制剂，以及是磷酸二酯酶4的抑制剂的这些化合物作为活性成分用于治疗可通过本专利技术化合物尤其抑制有免疫能力的细胞(如大噬菌体和淋巴细胞)中的磷酸二酯酶4活性而受影响的病症的药物用途。通过发送器进行的细胞膜的受体活化导致第二信使体系的活化。腺苷酸环化酶分别从AMP和GMP合成活性环状AMP(cAMP)和环状GMP(cGMF)。cAMP和cGMP例如在平滑肌细胞中导致松弛，和在炎症细胞中导致对介体释放和介体合成的抑制。第二信使cAMP和cGMP通过磷酸二酯酶(PDE)而降解。迄今，11类PDE酶(PDE1-11)是已知的，它们因其底物特定性(cAMP，cGMP或两者)和对其它底物(如钙调素的依赖性而不同。这些同功酶在身体中具有不同的功能并各异地在各个细胞类型中表达(Beavo，J.A.，Conti，M.和Heaslip，R.J.，Multiple cyclicnucleotide phosphodiesterases(多重环状核苷酸磷酸二酯酶)，Mol.Pharmacol.1994，46399-405；Hall，I.P.，Isoenzyme selectivephosphodiesterase inhibitorspotential clinical uses(同功酶选择性磷酸二酯酶抑制剂可能的临床用途)，Br.J.clin.Pharmacol.1993，351-7)。各种PDE同功酶型的抑制导致cAMP或cGMP在细胞中的聚集，这可用于治疗(Torphy，T.J.，Livi，G.P.，Christensen，S.B.NovelPhosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma(用于治疗哮喘的新型磷酸二酯酶抑制剂)，Drug News and Perspectives，1993，6203-214)。对变态反应性炎症重要的细胞(淋巴细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞，大噬菌体)中的主要PDE-同功酶是4型(Torphy，J.T.和Undem，B.J.，Phosphodiesterase inhibitorsnew opportunities for the treatment ofasthma(磷酸二酯酶抑制剂用于治疗哮喘的新机会)，Thorax 1991，46512-523)。合适抑制剂对PDE4的抑制因此被认为是用于治疗大量变态反应性诱导的病症的重要途径(Schudt，Ch.，Dent，G.，Rabe，K，Phosphodiesterase Inhibitors(磷酸二酯酶抑制剂)，Academic PressLondon 1996)。磷酸二酯酶4抑制剂的一个重要性能是抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)从炎症细胞中的释放。TNFα是一种影响大量生物过程的重要的致炎细胞活素。TNFα例如从活化大噬菌体，活化T-淋巴细胞，肥大细胞，嗜碱细胞，纤维母细胞，内皮细胞和大脑中的星形胶质释放。它自身对嗜中性粒细胞，嗜酸性细胞，纤维母细胞和内皮细胞具有活化作用，从而释放各种组织损害性介体。TNFα在单核细胞，大噬菌体和T淋巴细胞中的作用是增加其它致炎细胞活素如GM-CSF(粒细胞大噬菌体结肠-刺激因子)或白介素-8的产生。由于其致炎和分解代谢作用，TNFα在大量病症如呼吸道炎症，关节炎症，内毒性休克，组织排异，AIDS和许多其它免疫病症中的起重要的作用。因此，磷酸二酯酶4抑制剂同样适用于治疗与TNFα有关的这些病症。慢性阻塞性肺疾病(COPD)在人群中广泛传播，而且还具有较大的经济重要性。因此，COPD病症造成发达国家所有疾病花费的约10-15％，且美国所有死亡中的约25％可归因于该起因(Norman，P.COPDNew developments and therapeutic opportunities，Drugs NewsPerspect.11(7)，431-437，1998)。WHO评估，COPD将成为未来几年的第三最常见的死亡起因。慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病理症状包括各种慢性支气管炎的病理症状并伴随咳嗽和咳痰，以及肺功能渐进性和不可逆恶化的症状(呼气特别受影响)。该病程是发作性的和通常并发细菌感染(Rennard，S.I.COPDOverview of definitions，Epidemiology，and factorsinfluencing its development，Chest，113(4)Suppl.，235S-241S，1998)。肺功能在病症过程中稳定地下降，肺逐渐变成气肿性，且病人的呼吸变得明显困难。该病症明显损害病人的生活质量(呼吸短促，低运动耐力)和明显缩短其寿命预期。除了环境因素，主要的危险因素是吸烟(Kummer，F.Asthma and COPD.Atemw.-Lungenkrkh.20(5)，299-302，1994；Rennard，S.I.COPDOverview of definitions，Epidemiology，and factors influencing its development，Chest，113(4)Suppl.，235S-241S，1998)，因此男人比女人明显更多地受影响。但这种情形将来会由于生活方式的改变和女性吸烟者数目的增加而改变。目前的治疗仅为了减轻症状而不影响产生病症的起因。可结合毒蕈碱能拮抗剂(如异丙托铵)而使用长效β2激动剂(如沙美特罗)通过支气管舒张提高肺功能，并通常被采用(Norman，P.COPDNewdevelopments and therapeutic opportunities，Drugs NewsPerspect.11(7)，431-437，1998)。细菌感染在COPD的发作中起着主要作用，这需要抗生素治疗(Wilson，R.The role of infection in COPD，Chest，113(4)Suppl.，242S-248S，1998；Grossman，R.F.The value ofantibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations ofCOPD，Chest，113(4)Suppl.，249S-255S，1998)。该病症的治疗目前不令人满意，尤其在肺功能连续下降方面。作用于炎症，蛋白酶或粘附性分子的介体的新的治疗方案可能非常有希望(Barnes，P.J.Chronicobstructive diseasenew opportunities for drug development，TiPS10(19)，415-20423，1998)与使病症复杂的细菌感染无关，发现慢性炎症存在于支气管并受嗜中性粒细胞的支配。嗜中性粒细胞所释放的介体和酶尤其被认为与在呼吸道(肺气肿)中所观察到的结构变化有关。对嗜中性粒细胞活性的抑制因此是一种用于防止或减慢COPD发展(肺功能参数的退化)的合理方案。粒细胞活化的一种重要的激发物是致炎细胞活素TNFα(肿瘤坏死因子)。因此，已知本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式１的化合物或其盐：＊＊＊（１）其中Ｒ↑［１］（ｉ）表示直链或支链－Ｃ↓［１－１０］－烷基，其视需要被－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１－６］－烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）↓［２］、－ ＮＨＣ↓［６－１４］－芳基、－Ｎ（Ｃ↓［６－１４］－芳基）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）（Ｃ↓［６－１４］－芳基）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［６－１４］－芳基、－Ｓ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－Ｓ－Ｃ↓［６－１４］－芳基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［６－１４］－芳基、－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［６－１４］－芳基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基、－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－５］－烷基、－Ｏ（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基、被具有３－１４个环成员的单环、二环或三环的饱和或单不饱和或多不饱和的碳环或／和被具有５－１５个环成员和１－６个优选为Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的单环、二环或三环的饱和或单不饱和或多不饱和的杂环取代一次或多次，其中Ｃ↓［６－１４］－芳基基团和碳环取代基和杂环取代基又可视需要被－Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１－６］－烷基、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］－烷基）↓［２］ 、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－Ｓ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基、－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－５］－烷基或／和－Ｏ（ＣＯ）Ｃ↓［１－５］－烷基取代一次或多次，且其中碳环取代基和杂环取代基上的烷基基团又可视需要被－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＯ↓［３］Ｈ或／和－ＣＯＯＨ取代一次或多次，或（ｉｉ）表示单不饱和或多不饱和的直链或支链－Ｃ↓［２－１０］－链烯基，其视需要被－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１－６］－烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）↓［２］、－ＮＨＣ↓［６－１４］－芳基、－Ｎ（Ｃ↓［ ６－１４］－芳基）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）（Ｃ↓［６－１４］－芳基）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N赫夫根，H库斯，K施泰尼克，U埃格尔兰德，C伦德费尔德特，
申请(专利权)人：埃尔比昂股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]