制备高纯度羟基吲哚基乙醛酰胺的方法技术

本发明专利技术涉及制备高产率特别是纯形式的羟基吲哚基乙醛酰胺的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备通式1所示取代的羟基吲哚基乙醛酰胺类化合物(glyoxylsureamiden)的方法， 其中尤其是制备化合物AWD 12-281(式2)，它是一种已知的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。 现有技术制备各种吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物的方法已经在一些地方有所描述。在所有的记载中，3位未被取代的吲哚(其通过在商业上可得到的吲哚的1位取代而进行取代)通过与草酰卤反应转化成吲哚-3-基乙醛酰卤，然后再与氨或与伯胺或仲胺反应，得到相应的吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物(反应路线1)。反应路线1 因此，专利US 2,825,734和US 3,188,313记载了用反应路线1所示方法制备的各种吲哚-3-基乙醛酰胺。这些化合物用作制备吲哚衍生物(其通过还原而得，且与通式1不同)的中间产物。这同样用于US 3,642,803记载的吲哚-3-基乙醛酰胺。Farmaco 22(1967)，229-244记载了5-甲氧基吲哚-3-基乙醛酰胺的制备。用吲哚衍生物再次与草酰氯反应，然后将得到的吲哚-3-基乙醛酰氯与胺反应。此外，美国专利6,008,231也记载了吲哚-3-基乙醛酰胺及其制备方法。其再次使用了反应路线1所示的反应步骤。记载的反应条件与在其它资料中使用的条件相同。DE 198 18 964 A1首次记载了制备取代的羟基吲哚基乙醛酰胺的方法。这需要使用式1吲哚基乙醛酰胺，其中R2或R3，或R2和R3为-OR基团，反应路线1所示的已知方法中提供了这一物质。选择取代基-R以便通过将其消除而形成所需的羟基吲哚-3-基乙醛酰胺。取代基-R通常可以是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、N-取代的氨基羰基、甲硅烷基、磺酰基和配位剂例如化合物硼酸、磷酸，以及以共价键或配位结合的金属例如锌、铝或铜。取代基-R通过使用酸和碱而得以消除，例如氢溴酸、盐酸或氢碘酸，或氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和碳酸钠或碳酸钾，也可以是活性路易斯酸例如AlCl3、BF3、BBr3或LiCl。每个反应中的消除反应均在不存在或存在附加活性剂例如乙烷-1，2-二硫醇或苄基硫醇的条件下，以及在高压或大气压下依靠氢来进行醚裂解的条件下进行，在存在适宜的催化剂例如钯或铱催化剂的条件下进行。对使用实施例的技术性描述，特别是化合物2的制备，即物质AWD12-281-一种已知的PDE4抑制剂，主要集中在甲基或乙酰基的消除上。就此而论，由于具有较高的产率，因此甲基的消除被认为是优选的变体(variant)。先前制备吲哚-3-基乙醛酰胺的已知方法(如反应路线1所示)，以及后来的对适宜离去基团的消除(如DE 198 18 964 A1所述)，它们本身都是在实验室制备式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺的适宜方法。然而，以吲哚衍生物作为起始物，例如甲氧基吲哚或乙酰氧吲哚，在使用该方法制备这些化合物时，给新药的质量要求带来相当大的技术性困难。这尤其给使用半工业或工业化生产规模带来困难。因此，反应路线1所示的中间产物很难被分离，尤其是制备AWD 12-281(式2)所需的1-(4-氟苄基)衍生物。例如，为了达到在工业上可进一步使用的质量，1-(4-氟苄基)-5-甲氧基吲哚必须通过萃取过程进行分离。这样精细的过程也不可避免地会降低产率。不考虑这些工业上的不利因素，必须要说明的是，按照ED 198 18964所记载消除离去基团-R后得到的式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺最终得到的是非常不纯的产物，其只有通过特别的萃取分离和后处理(Aufarbeitung)过程才能成为比较纯的形式。这主要归咎于产物中未反应的产物母体，它是主要的杂质，例如-R未被消除的部分，以及存在的相应的无机成分。当R＝甲基时，通过搅拌反应溶液和碳酸氢钠溶液，在此期间由于不断的中和使产物得以分离，从而实现对粗产物的分离。对于R＝乙酰基的情况，使用酸中和碱性反应溶液，从而使粗产物得以分离。为了使粗产物的纯度达到药物活性成分所需的质量，就需要从大量溶剂中进行工业萃取多次重结晶，这对反应器是很高的要求，其会大大降低产率，并因此获得较低的时空产率。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供制备药用所需、特定纯度形式的式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物尤其是AWD 12-281的简单方法。专利技术描述本专利技术的方法涉及制备式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物 其中，R1是-C1-C6-烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有3-14个环原子的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和碳环或具有5-15个环原子和1-6个杂原子(优选N、O和S)的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和杂环一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基可以依次任选被以下基团一次或多次取代-OH、-SH、-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC6-C14-芳基、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6烷基)(C6-C14-芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH，其中碳环和杂环取代基中的各个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C6-C14-芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代，R2、R3可以是氢或-OH，其中这两个取代基中至少有一个必须是-OH；R4是具有6-14个环原子的单-或多环芳香碳环或具有5-15个环原子的单-或多环杂环，其中杂原子选自N、O和S，其任选被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C6-C14芳基)、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6烷基)(C6-C14-芳基)、-NO2、-CN、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，其中每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和-C6-C14-芳基一次或多次取代，并且每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代。该方法的特征在于，使用5-苄氧基吲哚、6-苄氧基吲哚或5，6-二苄氧基吲哚作为起始物。R1优选是被任选取代的C1-C3-烷基残基，例如n-丙基、异丙基、环戊基甲基或苄基残基，苄基本身可以被卤素如-F、-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-卤代烷基如-OCH3或OCF3，或/和-C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基如-CH3或-CF3一次或多次取代。R4优选是单-或双环芳香碳环或杂环，尤其是N杂环。R4尤其优选是苯基或吡啶基，特别是4-吡啶基。对R4来说进一步优选被-F、-Cl、-Br或/和I一次或多次取代。最优选的是式2化合物AWD 12-281。本专利技术的方法优选包含以下步骤(a)将反应路线1所示的起始物1a，其中R2和R3是氢或用苄基-保护的OH，其中这两个取代基中至少有一个是用苄基-保护的O本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式１羟基吲哚－３－基乙醛酰胺类化合物的方法＊＊＊１其中Ｒ↑［１］是－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有３－１４个环原子的饱和单－、双－或三环或单－或多不饱和碳环或具有５－ １５个环原子和１－６个杂原子优选Ｎ、Ｏ和Ｓ的饱和单－、双－或三环或单－或多不饱和杂环一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基可以依次任选被－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－ 烷基）↓［２］、－ＮＨＣ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｎ（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基或／和－ＣＯＯＨ一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基残基本身可以被－Ｆ、－Ｃｌ 、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ或／和Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基残基本身可以被－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ或／和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基一次或多次取代，Ｒ ↑［２］、Ｒ↑［３］可以是氢或－ＯＨ，其中这两个取代基中至少有一个必须是－ＯＨ；Ｒ↑［４］是具有６－１４个环原子的单－或多环芳香碳环或具有５－１５个环原子的单－或多环杂环，其中杂原子选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，其任选被－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂ ｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基）、－Ｎ（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基或／和－ＣＯＯＨ一次或多次取代，其中每个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基残基本身可以被－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ或／和－Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］－芳基一...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ杰斯奇，H哈坦豪尔，H斯坦格，N赫夫根，J舍弗，
申请(专利权)人：埃尔比昂股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]