环黄芪醇类衍生物以及用途制造技术

本发明专利技术提供了具有通式Ⅰ的环黄芪醇类合成衍生物或其药学上可接受的盐，使其在保持原有药效的同时改善母体化合物的水溶性，有利于制备更适合临床应用的注射剂。本发明专利技术提供的环黄芪醇类合成衍生物，能改善药物的生物利用度，使这类成分具备了开发成口服给药制剂的可能性。本发明专利技术还提供包含通式Ⅰ系列化合物或其药理上可接受的盐作为有效成分在制备治疗心脑血管病、心肌炎、肾炎、糖尿病、风湿、肝炎和抗病毒方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药
，具体涉及新的环黄芪醇类衍生物及其制备方法和含有它们的药用组合物，以及环黄芪醇类衍生物在制备治疗心脑血管病、心肌炎、肾炎、糖尿病、风湿、肝炎和抗病毒等方面的应用。
技术介绍
环黄芪醇(Cycloastragenol)类化合物属羊毛甾烷型四环三萜类结构，从豆科黄芪属(Astragalus)植物中发现以来，因其独特的生物活性，受到广泛关注。在天然界中，该类化合物主要以苷的形式存在，连接的糖有木糖、葡萄糖、鼠李糖，因苷元上糖的连接位置、糖的种类以及糖链的不同，而形成不同性质的化合物。至目前为止，从天然界提取分离得到的该类化合物已有数十种，其中最具代表性的应数常用中药黄芪中分离得到的此类皂苷。文献(Chem.Pharm.Bull.31(2)689-722，1983)中对豆科膜夹黄芪中的该类化合物的结构做了详尽的报道。常见的一些结构如下 R1R2R1R2R3R4Cycloastragenol H HAstragaloside IV HH H glucAstragaloside II Ac H H glucAstragaloside IAc Ac H gluc 随着对中药黄芪的深入研究，其中的主要成分环黄芪醇类皂苷的生物活性也逐渐得到阐明，发现该类成分具有调节免疫、强心、抗心脑缺血损伤、保肝、抗炎、抗病毒以及改善肾脏、胰岛损伤等诸多药理作用，几乎涵盖了黄芪原药材的所有功效，被视为极具开发潜力的一类天然产物。环黄芪醇类皂苷以及皂苷元具有很强的疏水性，口服体内生物利用度很低，文献(Basic Clin Pharmacol Toxicol 95(6)；295-8，2004)报道了其中代表性成分黄芪甲苷的药代动力学参数，大鼠口服20mg/kg的相对生物利用度仅为2.2％。口服吸收差是这类结构的明显不足。为了解决这类结构的口服吸收差的问题，近年作为药物开发的黄芪皂苷类新药多为注射剂。然而，即使是在制备注射剂时，因这类成分水溶性极差，往往在制备注射剂的处方中需添加较大比例的有机溶媒增溶。专利申请号为03141927.5、200310108914.1的两篇专利分别公开了黄芪总皂苷注射剂和黄芪甲苷注射剂的制备方法，技术路线亦都采用了醇类有机溶媒增溶的方法。有机溶媒在临床应用中受到严格的用量限制，而且含有醇类有机溶媒的注射剂容易对注射部位产生刺激性反应，使该类制剂在的临床上的应用受到限制。天然的环黄芪醇类化合物特殊的物理性质几乎成了对该类化合物更深入开发和应用的瓶颈。
技术实现思路
为了改善天然的环黄芪醇类化合物的溶解性，推动该类化合物作为药品的开发和推广应用，本专利技术提供了新的环黄芪醇类合成衍生物，使其在保持原有药效的同时改善母体化合物的水溶性，以利于制备更适合临床应用的注射剂。本专利技术提供的环黄芪醇类合成衍生物，大幅度改善了药物的生物利用度，使这类成分具备了开发成口服给药制剂的可能性。本专利技术的一个目的是提供具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供了包含通式I系列化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分在制备治疗心脑血管病、心肌炎、肾炎、糖尿病、风湿、肝炎和抗病毒等方面的应用。本专利技术的再一个目的是提供包含通式I系列化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物制剂。本专利技术还有一个目的是提供通式I系列化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。现结合本专利技术的目的对本专利技术逐一加以描述本专利技术提供的环黄芪醇的合成衍生物及其药学上可接受的盐具有如下结构式 其中，R1为-OH、-Cl、-Br、-OR′、-NH2、-NHR5、-N(R6)2、A、B。R2为-OH、-Cl、-Br、-OR′、-NH2、-NHR5、-N(R6)2、A、B。R3为-OH、-Cl、-Br、-OR′、-NH2、-NHR5、-N(R6)2、A、B。R4为-OH、-Cl、-Br、-OR’、-NH2、-NHR5、-N(R6)2、A、B。在上述R1、R2、R3和R4中，取代基可以是上述基团中的任意一个基团，或几个相同或不同基团的组合。在上述R1、R2、R3和R4中，A是 B是 其中A上的X1-X3为-H、1-5个碳的烷基、-COCH3、-CO(CH2)1-3CH3、-CO(CH2)1-3COOH、-SO3H、-PO3H2、-(CH2)1-3SO3H、-(CH2)1-3PO3H2、(邻-、间-、对-)磺酸苯甲酰基、(邻-、间-、对-)羧基苯磺酰基、马来酰基、富马酸酰基等。X1-X3可以同时为前述基团中的任意一个基团，当X1-X3中的一个位置为前述基团中-H以外的其他任意一个基团时，其余两个位置是-H；当X1-X3中的两个位置同时为前述基团中-H以外的其他任意一个基团时，其余一个位置为-H。其中B上的Y1-Y4为-H、C1-5烷基、-COCH3、-CO(CH2)1-3CH3、-CO(CH2)1-3COOH、-SO3H、-PO3H2、-(CH2)1-3SO3H、-(CH2)1-3PO3H2、(邻-、间-、对-)磺酸苯甲酰基、(邻-、间-、对-)羧基苯磺酰基、马来酰基、富马酸酰基、甲磺酰基等。Y1-Y4可以同时为前述基团中的任意一个基团，当Y1-Y4中的一个位置为前述基团中-H以外的其他任意一个基团时，其余三个位置是-H；当Y1-Y4中的两个位置同时为前述基团中-H以外的其他任意一个基团时，其余两个位置是-H；当Y1-Y4中的三个位置同时为前述基团中-H以外的其他任意一个基团时，其余一个位置是-H；在上述R1、R2、R3和R4中，R′为C1-5烷基、-COCH3、-CO(CH2)1-3CH3、、-SO3H、-PO3H2、-(CH2)1-3SO3H、-(CH2)1-3PO3H2、-CO(CH2)1-3COOH、(邻-、间-、对-)磺酸苯甲酰基、(邻-、间-、对-)羧基苯磺酰基、马来酰基、富马酸酰基或甲磺酰基。在上述R1、R2、R3和R4中，R5为C1-5烷基、-COCH3、-CO(CH2)1-3CH3、-CO(CH2)1-3COOH、-(CH2)1-3SO3H、-(CH2)1-3PO3H2、(邻-、间-、对-)磺酸苯甲酰基、(邻-、间-、对-)对羧基苯磺酰基、马来酰基、富马酸酰基、甲磺酰基。本专利技术所述的C1-C5直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等等。本专利技术所述的上述结构中不包括R1、R2、R3和R4同时为-OH的结构；R1＝A(X1＝X2＝X3＝H)、R2＝B(Y1＝Y2＝Y3＝Y4＝H)、R3＝R4＝OH的结构；R1＝A(X1＝X2＝X3＝H)、R2＝R3＝OH、R4＝B(Y1＝Y2＝Y3＝Y4＝H)的结构；R1＝A(X1＝X2＝X3＝H)、R2＝R3＝R4＝OH的结构；R1＝R2＝A(X1＝X2＝X3＝H)、R3＝R4＝OH的结构。表1中列出我们制备的有代表性的优选化合物的结构。表1 环黄芪醇类衍生物的结构 本专利技术所述环黄芪醇衍生物及其药学上可接受盐的合成方法以环黄芪醇或黄芪甲苷为起始原料与磷酰化试剂反应，如三氯氧磷-三烷基磷酸酯、焦磷酸酰氯、二苄基磷酸酯等制得其磷酸酯或其二苄基磷酸酯，经柱层析(硅胶)反复纯化，后者在钯炭存在下与氢气反本文档来自技高网...

【技术保护点】
环黄芪醇衍生物及其药学上可接受的盐具有如下结构式：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↓［１］为－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲ′、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↓［５］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］、Ａ、Ｂ；Ｒ↓［２］为－ＯＨ、－Ｃ ｌ、－Ｂｒ、－ＯＲ′、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↓［５］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］、Ａ、Ｂ；Ｒ↓［３］为－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲ′、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↓［５］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］、Ａ、Ｂ；Ｒ↓［４］为－Ｏ Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲ′、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↓［５］、－Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］、Ａ、Ｂ；在上述Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中，取代基可以是上述基团中的任意一个或几个相同或不同基团的组合；在上述Ｒ ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中，Ｒ′为Ｃ↓［１－５］烷基、－ＣＯＣＨ↓［３］、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＣＨ↓［３］、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＣＯＯＨ、（邻－、间－、对－）磺酸苯甲酰基、对甲苯磺酰基、（邻－、间－、对－）羧基苯磺酰基、马来酰基、富马酸酰基、甲磺酰基；在上述Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］ 、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中，Ｒ↓［５］为Ｃ↓［１－５］烷基、－ＣＯＣＨ↓［３］、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＣＨ↓［３］、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＣＯＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、（邻－、间－、对－）磺酸苯甲酰基、（邻－、间－、对－）羧基苯磺酰基、马来酰基、富马酸酰基、甲磺酰基；在上述Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中，Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１－５］烷基；在上 述Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中，Ａ是＊＊＊、Ｂ是＊＊＊；其中Ａ上的Ｘ↓［１］－Ｘ↓［３］为－Ｈ、Ｃ↓［１－５］烷基、－ＣＯＣＨ↓［３］、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＣＨ↓［３］、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［１ －３］ＣＯＯＨ、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，韩英梅，徐为人，黄长江，赵娜夏，张士俊，任戎，刘鹏，刘颖，夏广萍，王玉丽，付晓丽，赵专友，刘默，汤立达，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]