一种高对映体纯天然产物地棘蛙奎酰胺的全合成方法技术

一种高对映体纯天然产物地棘蛙奎酰胺的全合成方法，涉及一种高对映体纯天然产物，特别是涉及一种具有光学活性高对映体纯天然产物负旋光地棘蛙奎酰胺全合成方法。提供一种以廉价、易得的天然化合物Ｌ－谷氨酸为原料，快速、简便并且高立体选择性合成对映体纯的负旋光地棘蛙奎酰胺。以廉价、易得的天然化合物Ｌ－谷氨酸为原料，以快速、简便并且高立体选择性的方法合成对映体纯的负旋光地棘蛙奎酰胺。各步反应产率较高，所用试剂均为常见试剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高对映体纯天然产物，特别是涉及一种具有光学活性高对映体纯天然产物负旋光的地棘蛙奎酰胺(英文名称为(-)-epiquinamide)的全合成方法。
技术介绍
2003年Daly利用生物鉴定筛选(bioassay screen)技术从厄瓜多尔三色地棘蛙(Epipedorbates tricolor)的皮肤中分离得到一组化合物，它们能够与烟碱型乙酰胆碱受体发生作用。其中一种为已知的化合物地棘素(epibatidine)，同时存在另一种未知化合物。通过MS，IR和NMR分析确定了其结构以及相对立体化学。它是一种具有喹喏里西啶结构的全新化合物(1R*，9aR*)-epiquinamide(Fitch R W，Daly J W，Garraffo H M，Spande T F，YehH J C，Bioassay-Guided Isolation of Epiquinamide，a Novel Quinolizidine Alkaloid andNicotinic Agonist from an Ecuadoran Poison Frog，Epipedobates ticolor，J.Nat.Prod.，2003，66，1345-1350)，其结构式如下 (1R，9aR)-epiquinamide我们将其中文名命名为地棘蛙奎酰胺。但由于含量非常少，从183只Epipedorbares tricolor蛙皮肤中仅分离得到240μg，绝对构型未能确定。地棘蛙奎酰胺(epiquinamide)具有类似于地棘素(epibatidine)的生理活性，它是一类新的烟碱型受体激动剂(nicotinic agonist)，对神经性受体(neuronal receptor)有潜在疗效，对于发展新的非阿片类无成瘾性镇痛药和促智药有重要的意义。但由于全球环境的恶化，自然界中蛙类濒临灭绝，而人工养殖的蛙类体内缺乏人们所需的生物碱，造成生物活性研究工作难以进行，因而发展有效的合成方法显得尤其重要。到目前为止，关于此生物碱的全合成报道仅为一篇(Wijdeven M A，Botman P N M，Wijtmans R，Schoemaker H E，Rutjes F P T，BlaauwR H，Total Synthesis of(+)-Epiquinamide，OL，2005，7，4005-4007)。他们以乙二醇缩醛保护的醛基赖氨酸衍生物为起始原料，通过烯烃复分解反应，建构喹喏里西啶双环结构，再经过数步反应得到正旋光的地棘蛙奎酰胺(英文名称为(+)-epiquinamide)。该合成路线存在一定的局限性1)光学纯的起始原料需要由赖氨酸通过生物催化的方法得到；2中间产物不稳定，操作不便；3)使用较为昂贵的Grubbs 2nd催化剂。有关合成路线如下
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以廉价、易得的天然化合物L-谷氨酸为原料，快速、简便并且高立体选择性合成对映体纯的负旋光的地棘蛙奎酰胺。本专利技术的具体合成路线如下 其中，特定的化合物是根据结构式的编号用阿拉伯数字表示，R或S表示化合物的绝对构型，TBS表示叔丁二甲基硅基，PMB表示对甲氧基苄基，Bn表示苄基，Ts表示对甲基苯磺酰基，Ms表示甲磺酰基，Ac表示乙酰基。本专利技术所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其步骤为1)1，4-丁二醇与氢化钠和叔丁基二甲基氯硅烷反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物1，按摩尔数比1，4-丁二醇∶氢化钠∶叔丁基二甲基氯硅烷＝1∶(1～1.5)∶1；2)化合物1与单质溴和三苯基磷在卤代烃中反应，然后在碱的作用下，经萃取、浓缩、柱层析纯化，生成化合物2，所述的卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷，碱为碳酸钾、碳酸钠、吡啶或三乙胺，按摩尔数比化合物1∶单质溴∶三苯基磷∶碱＝1∶(1～1.8)∶(1～1.5)∶2；3)化合物2在一种醚中与金属镁反应，制备成所需的格氏试剂3，所述的醚是C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是四氢呋喃或乙醚，按摩尔数比化合物2∶镁＝1∶(1～1.5)；4)L-谷氨酸与稀硫酸(1mol/L)和亚硝酸钠(2mol/L)反应，得到化合物14，L-谷氨酸∶稀硫酸∶亚硝酸钠＝1∶(1～2)∶(1～2)；5)在25～70℃下，化合物14与一种酰卤反应，减压浓缩后于二氯甲烷中与一种伯胺在-78～25℃反应，经重结晶得到化合物15，所述的酰卤是氯化亚砜或乙酰氯，伯胺指的是脂肪胺或芳香胺，特别是甲胺、苄胺或对甲氧基苄胺，按摩尔数比化合物14∶酰卤∶伯胺＝1∶(1～5)∶(1～2)； 6)化合物15在一种醚中，在-78～0℃下，与一种碱反应，经减压浓缩和重结晶后得到化合物4，所述的醚为C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所述的碱是指有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐或钾盐，特别是二异丙胺基锂、氢化钠、乙醇钠和叔丁醇钾，按摩尔数比化合物15∶碱＝1∶(0.4～1)；7)化合物4溶解在有机溶剂中，并在氧化银的作用下与卤化苄反应，经浓缩、柱层析纯化，得到化合物5，所述的有机溶剂是乙醚或乙酸乙酯，卤化苄是溴苄或氯苄，按摩尔数比化合物4∶氧化银∶卤化苄＝1∶(1～4)∶(1～4)；8)在-78～0℃下，化合物5与格氏试剂3在卤代烃或醚类中发生加成反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物6，所述的卤代烃或醚类指的是二氯甲烷或四氢呋喃，按摩尔数比化合物5∶格氏试剂3＝1∶(1～5)；9)在-78℃～室温下，化合物6在路易斯酸作用下与三乙基硅烷反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物7，所述的路易斯酸指的是含硼、钛或铝的化合物，特别指的是三氟化硼乙醚，按摩尔数比化合物6∶路易斯酸∶三乙基硅烷＝1∶(3～5)∶(10～17)；10)在-30℃～室温下，化合物7在碱的作用下与对甲苯磺酰氯反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物8，所述的碱是胺类，特别是吡啶或三乙胺，按摩尔数比化合物7∶对甲苯磺酰氯∶碱＝1∶(1～2)∶(1～5)；11)化合物8经氧化剂作用去氮上对甲氧基苄基保护基，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物9，所述的氧化剂指的是硝酸铈胺(CAN)或二氯二氰基苯醌(DDQ)，溶剂为乙腈和水的混合溶剂，按摩尔数比化合物8∶氧化剂＝1∶(3～5)；12)在-40～40℃下，化合物9在碱的作用下环合，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物10，所述的碱是有机锂试剂、金属氢化物或醇的钠盐和钾盐，特别是氢化钠、二异丙胺锂、乙醇钠或叔丁醇钾，按摩尔数比化合物9∶碱＝1∶(1～3)；13)化合物10在一种醇中，在15～40℃下经钯催化剂催化，在氢气氛中搅拌，经过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物11，所述的钯催化剂指的是钯-碳或氢氧化钯-碳，醇指的是甲醇或乙醇，按质量比化合物10∶钯催化剂＝1∶1；14)在-30～0℃下，化合物11与甲磺酰氯在碱的作用下反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物12，所述的碱是胺类，特别是吡啶或三乙胺，按摩尔数比化合物7∶甲磺酰氯∶碱＝1∶(1～2)∶(1～3)；15)在30～80℃下，化合物12在极性溶剂中与叠氮物作用下反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物13，所述的极性溶剂指的是N，N-二甲基甲酰胺、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高对映体纯天然产物地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于其合成路线为：＊＊＊其中，特定的化合物是根据结构式的编号用阿拉伯数字表示，Ｒ或Ｓ表示化合物的绝对构型，ＴＢＳ表示叔丁二甲基硅基，ＰＭＢ表示对甲氧基苄基，Ｂｎ表示苄基， Ｔｓ表示对甲基苯磺酰基，Ｍｓ表示甲磺酰基，Ａｃ表示乙酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄培强，郭正清，阮源萍，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]