本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，它适用于制备用于预防和治疗其过程涉及基质金属蛋白酶活性增加的疾病的药物。此处所属的疾病为退行性关节疾病，例如骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解，结缔组织疾病，例如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍和运动系统的慢性疾病如炎症、免疫确定或代谢确定的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱，或溃疡、动脉粥样硬化和狭窄，或炎症、癌症疾病、肿瘤转移、恶病质、厌食症或败血症性休克。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的饱和二环亚氨基酸衍生物例如特别是十氢异喹啉-1-甲酸、制备它们的方法及其作为药物的用途。在疾病如骨关节炎和风湿病中会发生关节破坏，这种破坏特别是由胶原酶引起的胶原的蛋白水解降解所产生。胶原酶属于金属蛋白酶(MP)或基质金属蛋白酶(MMP)超家族。MMP组成了参与细胞外基质生物降解的Zn依赖性酶群(D.Yip等人，Investigational New Drugs 17(1999)，387-399和Michaelides等人，Current Pharmaceutical Design 5(1999)787-819)。这些MMP特别能够降解纤维状和非纤维状胶原以及蛋白聚糖，它们均为重要的基质成分。MMP参与伤口愈合、肿瘤侵袭和转移灶的移位过程以及血管生成、多发性硬化症和心力衰竭(Michaelides，第788页；参见上文)。特别是它们在关节病和关节炎(无论是骨关节病、骨关节炎还是类风湿性关节炎)中的关节基质降解方面发挥着重要作用。此外，MMP的活性对于许多过程是必需的，这些过程在动脉粥样硬化斑块形成如炎症细胞浸润和平滑肌细胞移行以及增殖和血管生成方面发挥着作用(S.J.George，Exp.Opin.Invest.Drugs(2000)，9(5)，993-1007)。此外，基质被MMP降解可以引起从斑块不稳定至破裂的任何情况，这些情况能够产生动脉粥样硬化、不稳定心绞痛、心肌梗塞或中风的临床症状(E.J.M.Creemers等人，Circulation Res.89，201-210(2001))。一般说来，MMP家族总体上能够降解血管细胞外基质的所有组分；因此，在正常血管中，其活性在很大程度上受调节机制的影响。在斑块形成和斑块不稳定的过程中，MMP活性的增加由细胞因子刺激和生长因子刺激的基因转录增加、酶原激活增加以及MMP/TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)比例失衡引起。因此，抑制MMP或重新获得MMP-TIMP平衡将有助于治疗动脉粥样硬化疾病似乎是合理的。MMP活性的增加对除动脉粥样硬化外的其它心血管疾病如再狭窄、扩张性心肌病和前面提到的心肌梗塞至少部分起作用同样变得甚至更加清楚。已经表明，给这些疾病的实验动物模型施用合成的抑制剂能够例如在粥样硬化病变形成、新内膜形成、左心室重构、泵行为功能障碍或梗塞愈合方面获得显著改善。在使用MMP抑制剂的多种临床前研究中，详细的组织分析表明胶原的损伤减小、细胞外基质重构得到改善，并且心肌和血管的结构和功能也得到改善。在这些过程中，基质重构过程和MMP调节的纤维变性被特别认为在心脏疾病(梗塞)发展中的重要部分(Drugs 61，1239-1252(2001))。在生理条件下，MMP可切割基质蛋白如胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白或明胶，并且还可通过切割来处理(即激活或灭活)许多其它的蛋白质和酶，这表示它们在整个体内发挥着重要的作用，这种作用在结缔组织和骨中是特别重要的。许多不同的MMP抑制剂是已知的(EP 0 606 046；WO 94/28889；WO96/27583；也可参照综述如Current Medicinal Chemistry 8，425-74(2001))。首次人体临床研究之后，现在已经发现MMP可产生副作用。所提到的副作用为肌肉骨胳痛或关节痛。现有技术表明，期望有选择性更好的抑制剂来减小这些副作用(Yip，第387页，见上文)。在这种联系中应特别强调对MMP-1的特异性，因为当MMP-1被抑制时这些不利的副作用出现的程度明显增加。因此，已知的MMP抑制剂的缺点是它们常常缺少特异性。大多数MMP抑制剂同时抑制多种MMP，因为MMP的催化结构域具有相似的结构。因此，抑制剂还不良地影响具有生活机能的酶(Massova I等人，The FASEBJournal(1998)12，1075-1095)。在寻找用于治疗结缔组织疾病的有效化合物的努力中，现在已经发现本专利技术所采用的衍生物为基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13的有效抑制剂，而对MMP-1仅具有微弱的抑制作用。因此，本专利技术涉及式I化合物， 和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的盐，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C2-C4)-亚烯基，3)-S(O)o-，其中o为整数0、1或2，4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定义，8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，11)-O-C(O)-N(R6)-，12)-NH-C(O)-O-，13)-O-，14)-C(O)-O-，15)-O-C(O)-，16)-O-C(O)-O-，17)-O-CH2-C(O)-，18)-O-CH2-C(O)-O-，19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，20)-C(O)-CH2-O-，21)-O-C(O)-CH2-O-，22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定义，23)-O-(CH2)n-O-，其中n为整数2或3，或24)-O-(CH2)m-N(R6)-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，25)-N(R6)-(CH2)m-O-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，27)-N＝N-，28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，或32)-(C2-C6)-亚炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，环4为1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，2)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)为以下基团之一，并且这些基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊－Ａ－环１－Ｂ－环２－Ｄ－环３－Ｅ－环４（Ⅰ）和／或式Ⅰ化合物的所有立体异构形式和／或这些形式任意比例的混合物，和／或式Ⅰ化合物生理上可耐受的盐，其中Ａ为－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基，Ｂ、Ｄ和Ｅ相同或不同，相互独立地为－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）－亚烷基或基团－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－，其中Ｂ１为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｎ为整数０、１或２，Ｂ３为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中ｍ为整数０、１或２，条件是ｎ和ｍ的总和等于０、１或２，并且Ｂ２为１）－Ｃ（Ｏ）－２）－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）－亚烯基，３）－Ｓ（Ｏ）↓［ｏ］－，其中ｏ为整数０、１或２，４）－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｒ６为氢原子、甲基或乙基，５）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｙ）－，其中Ｙ为氧原子或硫原子且Ｒ６如上所定义，６）－Ｃ（Ｙ）－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｙ为氧原子或硫原子且Ｒ６如上所定义，７）－Ｎ（Ｒ６）－ＳＯ↓［２］－，其中Ｒ６如上所定义，８）－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｒ６如上所定义，９）－Ｎ（Ｒ６）－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｒ６如上所定义，１０）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｙ）－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｙ为氧原子或硫原子且Ｒ６如上所定义，１１）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－，１２）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，１３）－Ｏ－，１４）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，１５）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，１６）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，１７）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（Ｏ）－，１８）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，１９）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｒ６如上所定义，２０）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，２１）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，２２）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，其中Ｒ６如上所定义，２３）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－，其中ｎ为整数２或３，或２４）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｎ（Ｒ６）－，其中ｍ为整数２或３且Ｒ６如上所定义，２５）－Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－，其中ｍ为整数２或３且Ｒ６如上所定义，２６）－Ｎ（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｒ６如上所定义，２７）－Ｎ＝Ｎ－，２８）－Ｎ（Ｒ６）－ＣＨ＝Ｎ－，其中Ｒ６如上所定义，２９）－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｒ６如上所定义，３０）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ－，其中Ｒ６如上所定义且Ｒ７为－ＮＨ－Ｒ６，３１）－Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ６）－，其中Ｒ６如上所定义且Ｒ７为...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M舒多克，H马特，A霍夫梅斯特，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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